Sấy phun: Từ công nghệ truyền thống đến các ứng dụng công nghệ sinh học hiện đại

Lưu ý: Bài viết dưới đây là bản dịch tiếng Việt từ nghiên cứu khoa học đăng trên PubMed Central nhằm mục đích tham khảo. Bản gốc xem tại: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12670600/

 

Tạp chí Dược học Quốc tế X. 2025 17 tháng 11;10:100449. doi: 10.1016/j.ijpx.2025.100449

Sấy phun: Từ công nghệ truyền thống đến các ứng dụng công nghệ sinh học hiện đại

Andrea Milanesi ^a, b , Giada Diana ^a , Alessandro Candiani ^a , Alessandro Sodano ^b , Paolo Rassè ^b , Andrea Foglio Bonda ^b , Elia Bari ^a , Maria Luisa Torre ^a , Lorena Segale ^a, b, ⁎ , Lorella Giovannelli ^a, b

PMCID: PMC12670600 PMID: 41341190

 

Tóm tắt

Công nghệ sấy phun, được cấp bằng sáng chế lần đầu vào cuối thế kỷ 19 ^, đã phát triển thành một công nghệ đa năng để chuyển đổi nguyên liệu lỏng thành bột mịn, dễ chảy. Ưu điểm cơ bản của nó nằm ở khả năng phun sương nhanh và bay hơi dung môi. Công nghệ này cho phép kiểm soát chính xác kích thước hạt, hình thái và hàm lượng ẩm, trở thành công cụ hữu hiệu trong các ngành công nghiệp thực phẩm, hóa chất và dược phẩm. Trong lĩnh vực dược phẩm, nó đã được ứng dụng thành công trong sản xuất bột hít, các hệ phân tán rắn vô định hình và hệ thống giải phóng có kiểm soát. Đồng thời, những cải tiến trong thiết kế thiết bị và chiến lược Chất lượng theo Thiết kế (Quality by Design) đã cải thiện độ bền và khả năng mở rộng quy mô. Các ứng dụng mới nổi hiện nay nhấn mạnh tiềm năng của nó trong việc ổn định các dược phẩm sinh học và vắc-xin, nơi các công thức bột khô có thể kéo dài thời hạn sử dụng và giảm sự phụ thuộc vào chuỗi cung ứng lạnh. Tương tự, sấy phun đã trở thành trọng tâm trong y học nano thông qua các chiến lược kỹ thuật “nano-thành-micro” giúp chuyển đổi các chất mang nano thành bột khô dạng hít hoặc nhắm mục tiêu. Một lĩnh vực tiên tiến hơn nữa là sấy phun vô trùng, đáp ứng các yêu cầu về độ vô trùng đối với các công thức thuốc tiêm và vắc-xin, đại diện cho một bước quan trọng hướng tới việc ứng dụng công nghiệp. Bài đánh giá này nêu bật các nguyên tắc cơ bản của phương pháp sấy phun, xem xét tác động của các thành phần trong công thức, và thảo luận về những thách thức trong việc mở rộng quy mô và triển khai công nghiệp. Sau đó, bài viết khám phá những tiến bộ mới nhất trong lĩnh vực dược phẩm sinh học, y học nano và quy trình vô trùng, cung cấp một cái nhìn tổng quan về cách thức sấy phun đang chuyển đổi từ một phương pháp sấy truyền thống thành một công nghệ nền tảng cho các ứng dụng công nghệ sinh học và dược phẩm hiện đại.

Từ khóa: Sấy phun, Công thức dạng bột, Kỹ thuật hạt, Vắc xin, Y học nano, Quy trình vô trùng

---

T&T MACHINERY trân trọng giới thiệu Các dòng máy Sấy phun sương: 

1. Giới thiệu

Công nghệ sấy phun, được Samuel Percy cấp bằng sáng chế lần đầu tiên vào năm 1872 ( Percy, 1872 ), đã trở thành nền tảng của các quy trình sấy công nghiệp, đặc biệt là trong lĩnh vực thực phẩm, thực phẩm chức năng và dược phẩm. Vào những năm 1920, được thúc đẩy bởi ngành công nghiệp sữa, sấy phun đã được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp; nhu cầu về một lượng lớn sữa bột trong Thế chiến II đã thúc đẩy sự phát triển của công nghệ này, và những cải tiến hơn nữa tiếp tục diễn ra trong thời kỳ hậu chiến khi sản lượng sữa tăng vọt. Trong những thập kỷ gần đây, sấy phun đã trở thành một kỹ thuật quan trọng trong nhiều lĩnh vực công nghiệp khác nhau, tự khẳng định mình là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để sản xuất bột mịn, ổn định và đồng nhất ( Killeen, 2001 ; Lechanteur và Evrard, 2020 ). Ngày nay, nó rất cần thiết để sản xuất nhiều loại sản phẩm, bao gồm bột thực phẩm, thực phẩm chức năng, men vi sinh, enzyme và kháng sinh ( Jain et al., 2011 ; Akbarbaglu et al., 2021 ; Samborska et al., 2022 ).

Kỹ thuật sấy này dần dần đóng vai trò quan trọng trong ngành dược phẩm. Việc ứng dụng nó vào dược phẩm đánh dấu một bước ngoặt trong sản xuất thuốc dạng bột hít, nhờ khả năng kiểm soát chính xác sự phân bố kích thước hạt (PSD) và hình thái, điều rất quan trọng để đảm bảo việc phân phối thuốc và sinh khả dụng được đảm bảo ( Alhajj et al., 2021 ; Chang và Chan, 2022 ; Poozesh et al., 2025 ).

Sấy phun cũng nổi lên như một kỹ thuật trọng tâm để sản xuất các hệ phân tán rắn vô định hình (ASD), đặc biệt là để giải quyết những thách thức do các loại thuốc khó tan trong nước gây ra ( Singh và Van den Mooter, 2016 ). ASD ổn định trạng thái vô định hình của các hoạt chất dược phẩm (API) bằng cách phân tán chúng trong ma trận polymer, ngăn ngừa sự kết tinh trong quá trình bảo quản và tăng cường đáng kể độ hòa tan và tốc độ hòa tan, điều này rất quan trọng để cải thiện sinh khả dụng. Khả năng của sấy phun trong việc đạt được điều này ở quy mô lớn đồng thời duy trì sự kiểm soát chính xác về kích thước hạt, hình thái và hàm lượng ẩm đã khiến nó trở thành phương pháp được lựa chọn cho nhiều ứng dụng dược phẩm. Khi các dây chuyền sản xuất dược phẩm ngày càng có nhiều phân tử phức tạp và có độ hòa tan thấp, việc liên tục tinh chế ASD thông qua kỹ thuật sấy phun sẽ rất quan trọng trong việc giải quyết những thách thức này, đảm bảo sự phát triển của các công thức thuốc hiệu quả, ổn định và có thể mở rộng quy mô ( Baumann et al., 2021 ; Wang et al., 2021 ).

Hơn nữa, phương pháp sấy phun cũng đã chứng minh hiệu quả trong việc tạo ra hệ thống phân phối thuốc giải phóng có kiểm soát bằng cách bao bọc các hoạt chất dược phẩm (API) trong các vật liệu phân hủy sinh học và tương thích sinh học ( Palmieri et al., 2001 ; Leena et al., 2020 ; Nikjoo et al., 2023 ). Ví dụ, các vi hạt chitosan được sản xuất bằng phương pháp sấy phun đã được sử dụng thành công để giải phóng có kiểm soát các loại thuốc có độ hòa tan cao, như venlafaxine hydrochloride, từ đó tăng cường hiệu quả điều trị bằng cách kéo dài thời gian giải phóng ( Aranaz et al., 2017 ).

Sấy phun đã trở thành một kỹ thuật không thể thiếu trong ngành dược phẩm vì nó tuân thủ các hướng dẫn được khuyến nghị và kết hợp phương pháp Thiết kế Chất lượng (QbD), đảm bảo rằng tất cả các thông số quy trình quan trọng được tối ưu hóa và kiểm soát để đạt được chất lượng sản phẩm nhất quán. Các hướng dẫn về dược phẩm, đặc biệt là hướng dẫn ICH Q8, nhấn mạnh tầm quan trọng của phương pháp QbD, một phương pháp có hệ thống và khoa học để phát triển các quy trình dược phẩm nhằm đảm bảo chất lượng sản phẩm. Điều này bắt đầu bằng việc xác định các Thuộc tính Chất lượng Quan trọng (CQA) và các Thông số Quy trình Quan trọng (CPP) ảnh hưởng đến chất lượng cuối cùng của sản phẩm. Mục tiêu là phát triển các quy trình đáp ứng nhất quán các mục tiêu đã được xác định trước thông qua khoa học vững chắc và quản lý rủi ro. Trong bối cảnh sấy phun, phương pháp QbD tập trung vào việc tối ưu hóa các thông số quy trình như nhiệt độ đầu vào/đầu ra, tốc độ cấp liệu, điều kiện phun sương và tốc độ dòng khí ( Maltesen et al., 2008 ; Nair et al., 2019 ; Milanesi et al., 2022 ; Alhajj et al., 2023 ). Các yếu tố này được thể hiện trong Không gian Thiết kế (Design Space - DS), đại diện cho phạm vi hoạt động chấp nhận được, nơi chất lượng sản phẩm vẫn ổn định. Điều này đảm bảo quy trình mạnh mẽ, giảm thiểu sự biến động đồng thời tối ưu hóa hiệu suất. Hướng dẫn của FDA cũng khuyến nghị tích hợp các công cụ Công nghệ Phân tích Quy trình (Process Analytical Technology - PAT), chẳng hạn như cảm biến trực tuyến và giám sát thời gian thực, để kiểm soát động các thông số quy trình quan trọng (CPP) trong quá trình sản xuất, đảm bảo sản phẩm cuối cùng đáp ứng các thông số kỹ thuật chất lượng mà không cần kiểm tra sau sản xuất. Cách tiếp cận này không chỉ cải thiện hiệu quả mà còn giảm khả năng xảy ra lỗi sản phẩm trong quá trình mở rộng quy mô ( Dobry et al., 2009 ). Vì những lý do này, kiến ​​thức chuyên sâu về công nghệ, bao gồm thiết bị và các thông số quy trình, cũng rất cần thiết để hiểu rõ sản phẩm và công thức.

Bài đánh giá này trình bày các nguyên lý hoạt động cơ bản và các thành phần chính của quá trình sấy phun, tập trung vào quá trình phun sương, bay hơi dung môi và thu hồi bột. Ảnh hưởng của các thành phần khác nhau trong công thức – như đường, polyme, protein, lipid và polysaccharid – đến quá trình và chất lượng sản phẩm cuối cùng cũng được xem xét. Trên cơ sở đó, các thách thức trong việc mở rộng quy mô và sản xuất công nghiệp được thảo luận, các ứng dụng hiện đại trong dược phẩm sinh học, y học nano và xử lý vô trùng được khám phá, và các triển vọng tương lai được nêu bật, kết luận bằng cái nhìn về vai trò đang phát triển của sấy phun trong công nghệ sinh học và dược phẩm.

---

2. Nguyên lý Sấy phun

Sấy phun là một quy trình sản xuất bột một bước duy nhất để chuyển đổi nguyên liệu lỏng thành sản phẩm khô: bản chất nằm ở khả năng đạt được quá trình sấy nhanh thông qua quá trình nguyên tử hóa, trong đó chất lỏng được chuyển hóa thành các giọt nhỏ và được thổi qua luồng khí nóng, dẫn đến sự hình thành các hạt khô ( Refstrup et al., 2016 ; Ziaee et al., 2019 ). Mặc dù quy trình này có vẻ là một phương pháp đơn giản để sản xuất bột, nhưng động học của quá trình sấy giọt và các sự kiện nhiệt tiếp theo lại khá phức tạp ( Zbicinski et al., 2002 ).

Nguyên liệu lỏng, có thể là dung dịch, nhũ tương hoặc huyền phù, đi vào máy sấy phun và trải qua nhiều biến đổi. Ban đầu, chất lỏng được bơm đẩy đến bộ phun sương, nơi nó phun ra các giọt nhỏ li ti giúp tối đa hóa diện tích bề mặt để sấy khô hiệu quả. Các giọt tiếp xúc với luồng khí nóng (được quạt thổi vào hệ thống và được làm nóng đến nhiệt độ mong muốn), kích hoạt quá trình sấy khô bên trong buồng sấy. Mỗi giọt được làm nóng đến nhiệt độ bầu ướt, và quá trình sấy bắt đầu từ bề mặt giọt, với các phân tử dung môi di chuyển ra ngoài. Trong giai đoạn ban đầu này, được gọi là giai đoạn sấy tốc độ không đổi, quá trình bay hơi đoạn nhiệt diễn ra. Khi quá trình sấy tiếp diễn, hàm lượng dung môi giảm dần, dẫn đến giai đoạn thứ hai: giai đoạn tốc độ giảm dần. Trong giai đoạn này, một lớp vỏ rắn hình thành trên bề mặt giọt, làm chậm tốc độ sấy và khiến nhiệt độ của giọt tăng lên cho đến khi bằng với nhiệt độ khí xung quanh. Luồng khí sấy, mang theo hơi ẩm và các hạt khô, di chuyển xuống đáy buồng và sau đó được dẫn đến bước thu hồi sản phẩm, nơi một hệ thống lọc hoặc thiết bị tách ly tâm sẽ tách các hạt ra khỏi không khí. Thiết bị tách ly tâm sử dụng lực ly tâm để thu gom bột khô một cách hiệu quả, trong khi các bộ lọc bổ sung sẽ giữ lại bất kỳ hạt mịn nào còn sót lại.

Đặc tính của sản phẩm khô cuối cùng phụ thuộc rất nhiều vào tốc độ sấy, tốc độ này bị ảnh hưởng bởi nhiều thông số quy trình khác nhau ( Sosnik và Seremeta, 2016 ; Qadri et al., 2023 ; Höhne và Gaukel, 2024 ). Tóm lại, mô tả quy trình cho thấy rõ ràng rằng trong quá trình sấy phun, các giai đoạn khác nhau diễn ra liên tục, thường được chia và nghiên cứu thành ba giai đoạn ( Hình 1 ):

• 1. Sự phun sương và hình thành giọt.
• 2. Sự bay hơi của dung môi.
• 3. Thu hồi bột khô.

Mỗi giai đoạn đều gắn liền với những vấn đề quan trọng, trở thành thách thức trong việc đảm bảo chất lượng sản phẩm cuối cùng ( Bảng 1 ).

Bảng 1. Các giai đoạn của quy trình sấy phun và những thách thức chính.
Các giai đoạn của quy trình	Các thách thức chính của quy trình	Thuộc tính chất lượng sản phẩm
Phun sương	Áp suất cao tại giao diện khí-lỏng Phân bố kích thước giọt không đồng đều Tắc nghẽn vòi phun	Nguy cơ biến tính hoặc kết tụ protein do ứng suất bề mặt; Phân bố kích thước hạt rộng dẫn đến sự thay đổi về khả năng chảy và hòa tan; Làm suy giảm tính toàn vẹn và hoạt tính của các hợp chất nhạy cảm do quá nhiệt gần vòi phun.
Bay hơi/làm khô dung môi	Kiểm soát ứng suất nhiệt Kiểm soát hình thái hạt Kiểm soát độ ẩm dư	Sự phân hủy và biến tính có thể xảy ra của các hợp chất không bền nhiệt. Ảnh hưởng của mật độ khối lượng do hình dạng hạt không đều.
Khôi phục bột	Hiệu suất thu gom thấp và tổn thất sản lượng. Áp lực vật lý trong thiết bị tách lốc xoáy. Sự biến động về chất lượng sản phẩm.	Giảm hiệu suất quy trình; Thay đổi kích thước và đặc tính bề mặt do vỡ hạt hoặc ma sát; Hiệu suất và độ ổn định sản phẩm không nhất quán giữa các lô sản phẩm.

 

2.1. Sự phun sương và hình thành giọt

Quá trình phun sương là việc phân tách dòng chất lỏng thành dạng sol khí gồm các giọt riêng lẻ. Quá trình này có thể được thúc đẩy bởi các lực động học, ly tâm, áp suất hoặc âm thanh, tùy thuộc vào thiết kế của bộ phun sương. Việc lựa chọn bộ phun sương là một trong những quyết định quan trọng khi xem xét các điều kiện của quá trình sấy phun: thành phần này chịu trách nhiệm cho việc phun sản phẩm tối ưu, dẫn đến điều kiện bay hơi tối ưu và do đó tạo ra bột khô mịn ( Masters, 2002 ; Cal và Sollohub, 2010 ; O'Sullivan et al., 2019 ).

 

2.1.1. Đầu phun xoay

Máy phun quay sử dụng năng lượng ly tâm: do tốc độ quay cao của bánh xe, chất lỏng được đẩy từ tâm ra mép ngoài của đĩa, nơi lực ly tâm đẩy nó ra ngoài, làm vỡ chất lỏng thành các giọt nhỏ ( Teske et al., 2001 ). Có rất nhiều thiết kế bánh xe khác nhau trên thị trường ( Hình 2 ), cùng với tốc độ cấp liệu và vận tốc quay khác nhau, có thể tạo ra nhiều kích thước giọt và phân bố kích thước phù hợp với nhiều sản phẩm khác nhau.

Cũng có thể có các bánh mài có các miếng chèn thường được thiết kế để phun sương các sản phẩm mài mòn. Các miếng chèn này bảo vệ bánh mài khỏi sự mài mòn quá mức. Đối với các ứng dụng tải nặng, bánh mài cũng được trang bị các tấm chống mài mòn. Tùy thuộc vào kích thước bánh mài, số lượng miếng chèn khác nhau có thể được bố trí thành một hoặc hai hàng để tăng thêm độ bền ( Ashgriz, 2011 ).

Cơ cấu quay đóng vai trò cơ bản trong việc phân bố kích thước hạt cuối cùng của sản phẩm; thực tế, bánh xe phải ổn định và tránh rung động, đồng thời phải có khả năng đạt tốc độ quay cao và do đó tốc độ ngoại vi cao. Ngoài ra, việc đánh bóng các cánh quạt phải đồng nhất và tạo điều kiện cho việc làm ướt hoàn toàn bề mặt bên trong ( Masters và Vestergaard, 1975 ). Tốc độ quay của bánh xe thường dao động từ 60.000 vòng/phút đối với các thiết lập thí điểm nhỏ với đường kính bánh xe 50 mm đến 14.000 vòng/phút đối với các vòi phun quy mô công nghiệp lớn với đường kính bánh xe 250 mm. Hiệu suất phun sương của bánh xe quay cũng phụ thuộc vào độ nhớt và sức căng bề mặt của chất lỏng, quán tính của chất lỏng ở mép bánh xe và ma sát không khí giữa chất lỏng và giao diện không khí.

Ở vận tốc cao hơn, sự hình thành giọt xảy ra do sự vỡ vụn của chất lỏng ở mép bánh xe, làm gián đoạn lớp màng chất lỏng thoát ra từ cánh quạt. Độ nhớt và sức căng bề mặt của chất lỏng càng cao, kích thước giọt càng đồng đều, dẫn đến sự phân bố kích thước hạt hẹp hơn, mặc dù điều này có thể tạo ra kích thước giọt trung bình lớn hơn.

Nhờ cơ chế hoạt động, chúng có thể phun nhiều loại vật liệu với tải trọng và độ nhớt khác nhau, dễ vận hành, đáng tin cậy và hiếm khi bị tắc nghẽn. Do đó, chúng được đánh giá cao ở quy mô công nghiệp; đồng thời, chúng không thể được sử dụng trong các máy sấy phun quy mô phòng thí nghiệm để bàn, vì kiểu phun "hình dù" đặc trưng của chúng đòi hỏi đường kính và thể tích tối thiểu để đạt hiệu quả và tạo ra sản phẩm khô với năng suất cao. Vì lý do này, kích thước tối thiểu của máy sấy phun mà chúng được áp dụng phải có công suất bay hơi là 5 kg/h.

 

2.1.2. Vòi phun áp lực

Nguyên lý hoạt động của chúng liên quan đến việc sử dụng năng lượng áp suất chất lỏng để tạo ra các tấm mỏng có độ dày vài micromet, sau đó các tấm này vỡ thành các giọt nhỏ do ma sát không khí và sự không ổn định. Các tấm mỏng này được tạo ra với tốc độ cao và rất ngắn, khiến chúng gần như không thể nhìn thấy bằng mắt thường do sự kết hợp giữa tốc độ cao và sự nhiễu loạn tại vòi phun. Ngay cả trong loại vòi phun này, phương pháp được sử dụng phổ biến nhất để tạo ra các màng chất lỏng mỏng là lực ly tâm, xảy ra bên trong vòi phun mà không cần các bộ phận cơ khí chuyển động: áp suất cao của chất lỏng được chuyển đổi bởi hình dạng buồng xoáy đặc biệt bên trong vòi phun thành lực ly tâm, và sau đó chất lỏng được đẩy qua một lỗ nhỏ. Để tạo ra hiệu ứng ly tâm bên trong vòi phun, các buồng xoáy thường tạo ra chuyển động quay tạo thành hình nón rỗng điển hình với lõi không khí ở trung tâm ( Hình 3 ).

Một trong những mối lo ngại chính của các vòi phun này là sự mài mòn của buồng xoáy và lỗ phun, đòi hỏi các quy trình bảo trì nghiêm ngặt, kiểm tra thường xuyên và sử dụng các lớp phủ hoặc vật liệu chèn chống mài mòn (như carbon vonfram) để đảm bảo tuổi thọ của vòi phun và ngăn ngừa bất kỳ nguy cơ ô nhiễm hạt nào trong sản phẩm cuối cùng. Một nhược điểm đáng kể khác, đặc biệt khi xử lý các hỗn hợp huyền phù, là nguy cơ tắc nghẽn do lỗ phun nhỏ. Điều này có thể dẫn đến gián đoạn hoạt động và đòi hỏi phải làm sạch hoặc bảo trì thường xuyên.

Mặc dù gặp phải những thách thức này, vòi phun áp suất vẫn được đánh giá cao nhờ thiết kế nhỏ gọn và khả năng tạo ra phân bố kích thước giọt hẹp, với điều kiện là phải có chế độ bảo trì phù hợp và lựa chọn vật liệu để giảm thiểu sự mài mòn và tắc nghẽn ( Ashgriz, 2011 ). Chúng chỉ được sử dụng trong sản xuất thí điểm và công nghiệp vì chúng đòi hỏi một lượng không gian đáng kể: để đáp ứng nhu cầu hoạt động của chúng, buồng sấy phải đủ lớn, đặc biệt là về chiều cao. Do đó, việc tạo ra một hình nón hoàn chỉnh trong không gian có chiều cao dưới 5 m là một thách thức. Nhìn chung, loại máy phun này có thể không phù hợp để xử lý các hợp chất gốc protein, vì áp suất cao có thể gây ra sự phân hủy protein.

 

2.1.3. Vòi phun hai chất lỏng

Vòi phun hai chất lỏng là loại linh hoạt và được sử dụng rộng rãi nhất, đặc biệt là trong môi trường phòng thí nghiệm, vì chúng không bị hạn chế về không gian như các loại vòi phun áp suất và vòi phun quay. Hơn nữa, chúng đơn giản, có khả năng mở rộng, tiết kiệm chi phí, dễ vận hành và có thể được thiết kế để đáp ứng các tiêu chuẩn vệ sinh, giúp dễ dàng làm sạch và phù hợp với môi trường vô trùng.

Sự phân tán chất lỏng thành các giọt nhỏ xảy ra do động năng của khí, tạo ra lực ma sát đáng kể trên bề mặt chất lỏng: sự hiện diện của khí có vận tốc cao gây ra sự bất ổn định, ban đầu tạo ra một vết nứt thô trong chất lỏng, sau đó dần dần chia nhỏ và phá vỡ nó thành các giọt ngày càng nhỏ hơn cho đến khi nó được phân tán hoàn toàn ( Kemp et al., 2016 ). Trong quá trình này, vận tốc dòng chảy và các đặc tính của chất lỏng (như độ nhớt và sức căng bề mặt) đóng vai trò chủ đạo. Vận tốc tương đối cao giữa chất lỏng và không khí là cần thiết để phân tán hiệu quả: tốc độ không khí có thể đạt đến mức âm thanh trước khi tiếp xúc với chất lỏng, và hoặc chảy thành các lớp mỏng hoặc được xoay tròn bên trong vòi phun, tùy thuộc vào thiết kế ( Kim và Marshall, 1971 ). Ở tốc độ cấp chất lỏng nhỏ, chỉ riêng vận tốc không khí cũng có thể phân tán chất lỏng, tạo thành một tia phun mịn. Tuy nhiên, ở tốc độ cấp cao hơn, không khí không thể dễ dàng xuyên qua chất lỏng đặc hơn, dẫn đến sự phân tán không hoàn toàn và sự phân bố kích thước giọt rộng. Trong những trường hợp như vậy, một tia chất lỏng đặc có thể hình thành ở trung tâm của tia phun, điều này không hiệu quả. Vì lý do này, việc mở rộng quy mô loại vòi phun này có thể gặp khó khăn, và một trong những phương pháp được sử dụng rộng rãi là đưa vào nhiều đầu vòi phun để chia lượng chất lỏng cần được phun sương thành nhiều đơn vị phun sương nhỏ hơn.

Loại vòi phun sương này bao gồm hai phần hội tụ riêng biệt: phần chèn chất lỏng và phần chụp khí ( Hình 4 ). Phần chèn chất lỏng có thể được phân biệt bởi kích thước lỗ khoan của nó, và nó có thể có hình dạng khác nhau của ống dẫn chất lỏng và bề mặt ngoài. Hơn nữa, phần chèn thường được khắc để tạo ra các kênh cho không khí đi qua khi được kết hợp với phần chụp khí. Những đặc điểm này làm cho nó trở thành một bộ phận có độ chính xác cao (đặc biệt là đối với các vòi phun kích thước nhỏ), điều này rất quan trọng trong thiết kế và sản xuất để đảm bảo sự hình thành nón phun chính xác và hoạt động của vòi phun. Một biến thể lắp ráp bổ sung thường có trong các vòi phun này là loại trộn: sự trộn lẫn giữa hai chất lỏng, lỏng và khí, có thể xảy ra bên ngoài phần chụp vòi phun hoặc bên trong nó bằng cách sử dụng một buồng trộn được đặt giữa phần chèn chất lỏng và phần chụp ( Hình 4 ). Trong trộn bên trong, không khí và chất lỏng trộn lẫn bên trong thân vòi phun trước khi thoát ra ngoài, điều này thường tiết kiệm năng lượng hơn vì nó yêu cầu ít khí nén hơn để đạt được sự phun sương. Vòi phun trộn bên trong cũng có xu hướng tạo ra sự phân bố kích thước giọt hẹp hơn, cho phép kiểm soát tốt hơn về độ đồng nhất của hạt. Tuy nhiên, chúng dễ bị tắc nghẽn hơn khi xử lý chất lỏng nhớt hoặc chất lỏng có chứa chất rắn lơ lửng. Ngược lại, quá trình trộn bên ngoài diễn ra bên ngoài vòi phun, với không khí và chất lỏng thoát ra riêng biệt trước khi kết hợp. Mặc dù phương pháp này tiêu tốn nhiều năng lượng hơn và có thể dẫn đến sự phân bố kích thước giọt rộng hơn, nhưng nó linh hoạt hơn và phù hợp hơn với chất lỏng có độ nhớt cao hoặc hỗn hợp mài mòn, vì nó giảm nguy cơ tắc nghẽn. Do đó, trộn bên trong được ưu tiên hơn cho việc phun sương mịn, tiết kiệm năng lượng với dung dịch lỏng có độ nhớt thấp, trong khi trộn bên ngoài mang lại sự linh hoạt hơn trong việc xử lý các đặc tính chất lỏng đa dạng.

Góc phun của các vòi phun này thường hẹp, phù hợp hơn với các tháp có hình dạng thuôn dài, phát triển theo chiều cao hơn là chiều rộng, như với vòi phun quay. Góc phun thường nằm trong khoảng 30°-50° nhưng có thể tăng lên 80° đối với vòi phun có tốc độ cấp liệu cao và hẹp hơn xuống 10° đối với máy sấy phun quy mô phòng thí nghiệm nhỏ, trong đó đường kính tháp cũng có thể là 15 cm ( Huang et al., 2018 ). Góc phun sương có thể được thay đổi bằng cách điều chỉnh các thông số phun: tăng áp suất ở tốc độ cấp liệu không đổi sẽ tạo ra hình nón hẹp hơn; ngược lại, giảm tốc độ cấp liệu sản phẩm trong khi duy trì cùng áp suất khí sẽ làm tăng góc phun ( Kramm et al., 2023 ). Tỷ lệ cấp liệu/khí cao hơn sẽ tạo ra hình nón lớn hơn trong cấu hình vòi phun trộn bên trong. Tuy nhiên, góc phun phân tán nhanh chóng và khó duy trì ở khoảng cách xa do một số yếu tố: i) sự tương tác giữa chất lỏng và khí phun sương gây ra hiện tượng phun sương hỗn loạn nhanh chóng, dẫn đến sự hình thành các giọt bắt đầu phân tán ngay sau khi ra khỏi vòi phun; ii) sức cản của không khí làm giảm tốc độ của các giọt, dẫn đến sự mở rộng theo chiều ngang của tia phun; iii) ngay cả động năng của các giọt cũng giảm theo khoảng cách, làm giảm khả năng kiểm soát góc phun. Ngoài ra, iv) sự nhiễu loạn và các xoáy nước được tạo ra trong quá trình này làm trầm trọng thêm sự phân tán, khiến việc duy trì một kiểu phun nhất quán trên một khoảng cách dài trở nên khó khăn.

Trong các vòi phun hai chất lỏng, khả năng điều chỉnh lượng và áp suất không khí, cùng với khả năng điều chỉnh tỉ lệ không khí/chất lỏng, mang lại tính linh hoạt cao trong việc kiểm soát kích thước giọt.

Do đó, chúng có khả năng tạo ra nhiều kích thước giọt khác nhau, mang lại sự linh hoạt hơn so với các loại máy phun sương khác. Ví dụ, không giống như máy phun sương quay, chúng có thể tạo ra các hạt rất mịn và do đó được sử dụng để sản xuất bột dùng cho đường hô hấp ( Kemp et al., 2013 ). Ngoài ra, với các vòi phun này, nguyên liệu đầu vào ảnh hưởng đến quá trình phun sương: vật liệu nhớt tạo ra sự phân bố kích thước giọt phân tán hơn, và sản phẩm cuối cùng có thể không đồng nhất ( Camacho-Lie et al., 2023 ). Mặt khác, độ nhớt của chất lỏng có xu hướng làm tăng kích thước giọt bằng cách cản trở quá trình phun sương. Hơn nữa, kích thước giọt cũng bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ khối lượng không khí trên chất lỏng: tỷ lệ cao thường làm giảm kích thước giọt, mặc dù hiệu ứng này giảm dần khi tỷ lệ vượt quá 10:1, vì vượt quá giới hạn này, năng lượng bị tiêu hao mà không làm thay đổi đáng kể kích thước giọt. Thêm vào đó, tăng vận tốc tương đối giữa không khí và chất lỏng sẽ tăng cường quá trình phun sương, dẫn đến các giọt nhỏ hơn. Cuối cùng, mật độ không khí cũng ảnh hưởng đến kích thước giọt: mật độ không khí cao hơn làm giảm kích thước do lực động tăng lên ( Cotabarren et al., 2018 ). Do đó, các biến số này phải được kiểm soát cẩn thận để đạt được đặc tính phun tối ưu.

Hiện tượng tắc nghẽn cũng có thể xảy ra ở vòi phun hai chất lỏng, đặc biệt là với kích thước đường kính nhỏ hoặc vật liệu dạng gel phản ứng với nhiệt độ cao, chẳng hạn như một số polyme, tinh bột hoặc dung dịch gốc gelatin, có thể đặc lại hoặc đông cứng khi đun nóng và dẫn đến tắc nghẽn vòi phun, làm giảm chất lượng và hiệu quả phun. Một vấn đề điển hình khác có thể xảy ra dần dần trong quá trình hoạt động, đặc biệt là khi xử lý chất lỏng có chứa chất rắn hoặc các chất dễ lắng đọng: một lớp cặn có thể xuất hiện gần lối ra của bộ phận chứa chất lỏng. Hiện tượng này xảy ra khi, tại cửa ra của vòi phun, chất lỏng bắt đầu tạo thành cặn trên bề mặt bên ngoài do bay hơi một phần hoặc đông cứng. Theo thời gian, lớp cặn này dần dần làm tắc nghẽn các đường dẫn và làm giảm chức năng hoạt động bình thường của vòi phun ( Hình 5 ). Kết quả là, tia phun trở nên không đối xứng và kém hiệu quả, vì không khí và chất lỏng không còn được phân bố đều. Điều này dẫn đến giảm hiệu quả phun sương và suy giảm hiệu suất tổng thể, cần phải làm sạch hoặc bảo trì để khôi phục hoạt động bình thường.

2.1.4. Máy phun sương siêu âm

Các thiết bị phun sương này sử dụng năng lượng âm thanh để phân tách chất lỏng thành các giọt ( Khaire và Gogate, 2020 ). Quá trình phun sương siêu âm này hoạt động bằng cách sử dụng các rung động cơ học được tạo ra bởi một phần tử áp điện để phun sương chất lỏng mà không cần áp suất hoặc khí nén, tạo ra một lớp sương mù mềm và khuếch tán điển hình: các rung động truyền năng lượng cho chất lỏng, tạo thành sóng mao dẫn trên bề mặt của nó; khi đủ năng lượng tích tụ, các sóng này trở nên không ổn định và chất lỏng bị phân tách thành các giọt nhỏ. Phần tử gốm áp điện, chuyển đổi năng lượng điện thành rung động cơ học, là thành phần cốt lõi của các vòi phun này. Nhiều thiết kế cũng bao gồm bộ khuếch đại sóng để tăng cường quá trình phun sương đồng thời giảm tiêu thụ năng lượng. Vòi phun siêu âm có thể được phân loại theo phương pháp được sử dụng để tạo ra sóng mao dẫn, chẳng hạn như thiết kế đầu dò và loa (sóng đứng) hoặc thiết kế mao dẫn rung. Trong các thiết kế sóng đứng, các đầu dò áp điện tạo ra các dao động tạo ra sóng cộng hưởng, cuối cùng phân tách dòng chất lỏng thành các giọt ( Hình 6 ). Trong các thiết kế mao dẫn rung, lực căng bề mặt được điều khiển bằng rung động để đẩy từng giọt chất lỏng ra khỏi dòng chảy.

Mặc dù có những hạn chế về tốc độ dòng chảy và tính chất của chất lỏng, vòi phun siêu âm được đánh giá cao về độ chính xác trong việc tạo ra các giọt nhỏ mịn với độ nhất quán và đồng đều cao. Điều này làm cho chúng trở nên lý tưởng cho các ứng dụng đòi hỏi mức độ kiểm soát cao, đó là lý do tại sao chúng được sử dụng chủ yếu trong ngành y sinh và điện tử cho các ứng dụng phủ. Các lớp phủ này có thể giải phóng từ từ các loại thuốc điều trị (ví dụ: thuốc chống viêm hoặc thuốc chống tăng sinh), do đó ngăn ngừa các biến chứng như hẹp mạch máu ( McDermott và cộng sự, 2015 ). Chúng cũng được sử dụng để phủ các lớp phủ tương thích sinh học, chẳng hạn như hydroxyapatite, lên các thiết bị cấy ghép kim loại, chẳng hạn như khớp nhân tạo và cấy ghép nha khoa, để thúc đẩy sự tích hợp xương và tăng cường khả năng tương thích sinh học bằng cách bắt chước hàm lượng khoáng chất của xương ( Rios-Pimentel và cộng sự, 2023 ). Một đặc điểm thú vị khác của phương pháp phun sương này là tốc độ di chuyển thấp của các giọt được tạo ra, có thể dẫn đến quá trình sấy khô được kiểm soát tốt hơn, đồng đều hơn và giảm nguy cơ hình thành các cụm lớn, không mong muốn có thể xảy ra với các tia phun tốc độ cao. Tuy nhiên, các vòi phun này có tốc độ dòng chảy tối đa hạn chế vì khi tốc độ dòng chảy tăng lên, cần nhiều năng lượng rung hơn để phá vỡ chất lỏng thành các giọt nhỏ. Do đó, khi năng lượng rung đạt đến mức tối đa và không thể tăng thêm bằng cách tăng tần số (thường được đặt trong khoảng từ 20 đến 180 kHz), nó có thể không đủ để phun sương hiệu quả một dòng chất lỏng có lưu lượng lớn, dẫn đến hiệu suất phun sương giảm.

Vòi phun siêu âm rất nhạy cảm với các đặc tính của chất lỏng, chẳng hạn như độ nhớt, sức căng bề mặt và mật độ, điều này có thể ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả phun sương. Chất lỏng có độ nhớt cao hoặc sức căng bề mặt cao cần nhiều năng lượng hơn để tạo ra sóng mao dẫn, thường vượt quá khả năng của vòi phun, dẫn đến phun sương không hoàn toàn hoặc kích thước giọt lớn hơn. Tương tự, chất lỏng có mật độ cao cũng gây khó khăn vì cần nhiều năng lượng hơn để phân tách chúng thành các giọt nhỏ. Những đặc tính nhạy cảm này hạn chế phạm vi vật liệu có thể được xử lý hiệu quả bằng vòi phun siêu âm, khiến chúng phù hợp hơn với chất lỏng có độ nhớt thấp, sức căng bề mặt thấp và mật độ thấp ( Ashgriz, 2011 ). Hơn nữa, trong quá trình phun sương, loại vòi phun này tạo ra nhiệt, làm tăng nhiệt độ đầu vào của khí sấy và có khả năng làm suy giảm các hợp chất nhạy cảm với nhiệt, chẳng hạn như các hợp chất gốc protein ( Ziaee et al., 2020 ).

Mặc dù vòi phun siêu âm thường hoạt động tốt với dung dịch, nhưng chúng có thể dễ bị tắc nghẽn khi xử lý các vật liệu có thể tạo thành gel hoặc cặn rắn, dẫn đến gián đoạn quá trình phun sương và giảm hiệu quả, đặc biệt nếu có chất rắn trong chất lỏng cấp liệu.

Hình 7 minh họa sự khác biệt về PSD được tạo ra bởi các loại vòi phun khác nhau: mỗi loại tạo ra một đường cong phân bố đặc trưng phản ánh đặc điểm phun sương và tạo giọt của nó. Ví dụ, vòi phun hai chất lỏng thường tạo ra sự phân bố kích thước giọt rộng hơn, đa dạng hơn, dẫn đến sự phân bố hạt rộng hơn. Ngược lại, bộ phun quay thường tạo ra kích thước giọt đồng nhất hơn, dẫn đến đường cong phân bố hẹp hơn và kích thước hạt trung bình nhỏ hơn. Mặt khác, vòi phun áp suất thường tạo ra các giọt lớn hơn, dẫn đến PSD dịch chuyển sang phải. Ngoài ra, vòi phun hoạt động ở chế độ phun sương có xu hướng tạo ra các hạt lớn hơn với sự phân bố rộng hơn, vì việc chuyển hướng tia phun lên trên tạo ra sự biến đổi lớn hơn. Nhìn chung, hình dạng của mỗi đường cong phân bố cung cấp thông tin chi tiết về quá trình hình thành giọt, điều này ảnh hưởng trực tiếp đến Đường kính trung bình Sauter và độ đồng nhất của sản phẩm bột cuối cùng ( Camacho-Lie et al., 2023 ).

Vòi phun cũng có thể xác định tốc độ và đường đi của các hạt khi chúng di chuyển. Không chỉ có sự khác biệt giữa loại hình nón phun sương và góc phun của nó (như đã mô tả ở trên đối với các loại vòi phun khác nhau), mà với một số vòi phun này, người ta cũng có thể sử dụng chế độ phun ngược chiều hoặc phun dạng đài phun nước, điều này làm thay đổi đáng kể thời gian lưu trú, đường đi và sự tương tác giữa các giọt. Trong hệ thống cùng chiều, cả không khí sấy nóng và các giọt đều di chuyển theo cùng một hướng xuống; điều này cho phép quá trình sấy nhẹ nhàng hơn, trong đó không khí nóng nhất tiếp xúc với các giọt ẩm nhất, dần dần nguội đi khi các hạt khô, lý tưởng cho các vật liệu nhạy cảm với nhiệt. Ngược lại, trong hệ thống ngược chiều, không khí nóng chảy ngược hướng với các giọt, tạo ra điều kiện sấy mạnh hơn. Ở đây, các hạt khô nhất gặp không khí nóng nhất, dẫn đến thời gian sấy ngắn hơn nhưng có khả năng gây ra ứng suất nhiệt cao hơn cho vật liệu. Cấu hình này phù hợp với các sản phẩm có thể chịu được nhiệt độ cao hơn và yêu cầu sấy nhanh. Đối với phun ngược chiều, chỉ sử dụng hai vòi phun chất lỏng và vòi phun áp suất.

Bơm là một bước ở phía thượng nguồn và thường được coi là thứ yếu so với bộ phun sương. Tuy nhiên, nó đóng vai trò quan trọng trong quá trình sấy phun bằng cách đảm bảo nguồn cấp chất lỏng ổn định cho bộ phun sương. Bơm nhu động rất phổ biến vì chúng cho phép kiểm soát chính xác tốc độ dòng chảy và giảm thiểu ô nhiễm thông qua hệ thống vòng kín ( Formato et al., 2019 ). Tuy nhiên, một nhược điểm của bơm nhu động là sự dao động vốn có trong dòng chảy, có thể dẫn đến sự biến đổi trong quá trình phun sương. Việc cung cấp nguyên liệu không liên tục này có thể dẫn đến sự dao động về kích thước giọt, cuối cùng làm tăng sự biến đổi về phân bố kích thước hạt của sản phẩm bột cuối cùng và các đặc tính quan trọng khác ( Deiringer et al., 2023 ). Các loại bơm khác nhau, chẳng hạn như bơm bánh răng hoặc bơm màng, cũng được sử dụng trong sấy phun, nhưng mỗi loại đều có những thách thức riêng về tính nhất quán của dòng chảy. Dòng chảy ổn định, liên tục là điều cần thiết để đạt được sự hình thành giọt đồng đều, giảm sự biến đổi và tạo ra sản phẩm cuối cùng nhất quán hơn. Để khắc phục hiện tượng xung động trong bơm nhu động, đặc biệt là ở lưu lượng thấp, người ta thường sử dụng các mô hình hai đầu đặc biệt với con lăn không đối xứng ( Hình 8 ). Số lượng con lăn tăng lên, cùng với sự bố trí không đối xứng của chúng, giúp giảm hiệu ứng xung động bằng cách luân phiên dòng chảy giữa hai đầu bơm, tạo ra sự cung cấp chất lỏng liên tục và ổn định hơn, đồng thời tránh được hiệu ứng "vùng chết xung động" xảy ra trong khoảng thời gian ngắn khi không có con lăn nào nén ống. Thiết kế này cũng cho phép đặt bơm xa hơn bộ phun sương, điều này có thể có lợi trong các thiết lập cụ thể, nơi các hạn chế về vận hành hoặc không gian đòi hỏi khoảng cách lớn hơn giữa bơm và bộ phun sương ( Ferretti et al., 2023 ).

 

2.2. Sự bay hơi của dung môi

Sau quá trình phun sương và trong bước sấy khô, điều kiện quan trọng đầu tiên là tạo ra một mô hình dòng chảy bên trong tháp sao cho ngăn ngừa hiệu quả sự lắng đọng trên thành và đảm bảo giọt nước được sấy khô hoàn toàn ( Kieviet et al., 1997 ).

Về hiện tượng lắng đọng trên thành, nó có thể liên quan chặt chẽ đến giai đoạn sấy và bay hơi: nếu thời gian hoặc nhiệt độ không đủ để đảm bảo giọt chất lỏng được sấy khô và dung môi bay hơi hoàn toàn trong quá trình di chuyển của hạt, điều này có thể dẫn đến sản phẩm bám dính vào thành và tích tụ vật liệu trong quá trình ( Fletcher et al., 2006 ). Mặt khác, hiện tượng lắng đọng trên thành có thể do sự nhiễu loạn cục bộ và các xoáy nước được tạo ra bởi vòi phun hoặc do lưu lượng không khí không đủ. Những hiện tượng này có thể chỉ giới hạn ở các khu vực quan trọng, tạo ra các dòng đối lưu làm tăng thời gian lưu trú của hạt trong vùng nóng của tháp hoặc khiến nó bay lên các vùng áp suất thấp hơn. Chúng cũng có thể gây ra sự lắng đọng ở các khu vực gần vòi phun hoặc thậm chí bên trong cửa hút gió, dẫn đến hiện tượng cháy và sạm màu của các hạt. Trong bước này, đặc tính của sản phẩm cũng đóng một vai trò quan trọng. Cụ thể, kích thước, mật độ và thậm chí cả hình dạng của giọt chất lỏng có thể gây ra các hành vi khác nhau, làm thay đổi quỹ đạo và lượng ma sát không khí làm tiêu tán một lượng năng lượng đáng kể được sử dụng trong quá trình phun sương. Mặc dù tốc độ ban đầu của giọt thường cao hơn nhiều so với vận tốc không khí sấy ở cửa hút, nhưng sự giảm tốc nhanh chóng do lực ma sát của không khí tác động lên bề mặt giọt đảm bảo rằng cặn bám trên thành máy sấy phun quy mô công nghiệp hiếm khi là do động lượng của các giọt. Thay vào đó, với quá trình phun sương tốt và hoàn toàn, cặn bám trên thành thường do các yếu tố khác gây ra chứ không phải do hiệu ứng "bám thành" ( Sundararajan et al., 2023 ).

Khi các giọt mất động năng, đường đi của chúng chủ yếu được chi phối bởi động lực học luồng không khí bên trong buồng sấy. Quỹ đạo và hành vi của giọt có thể được nghiên cứu bằng cách sử dụng các mô hình Động lực học chất lỏng tính toán (CFD) ( Camacho-Lie et al., 2023 ). Các mô phỏng này là một công cụ mạnh mẽ bao gồm thông tin về quỹ đạo và tương tác với không khí sấy, cho phép mô hình hóa động lực học phức tạp của luồng không khí, sự phân tán giọt, và sự truyền nhiệt và khối lượng khi các giọt trải qua quá trình phun sương và chuyển pha. Tuy nhiên, việc mô phỏng chính xác các điều kiện này đặt ra những thách thức đáng kể do sự phức tạp của môi trường sấy phun. Thứ nhất, quá trình phun sương liên quan đến dòng chảy đa pha rất hỗn loạn, trong đó sự chuyển đổi từ pha lỏng sang pha hơi phải được ghi lại trong thời gian thực. Điều này đòi hỏi mô hình hóa chi tiết sự phân mảnh, kết tụ và bay hơi của giọt, bị ảnh hưởng bởi kích thước, tốc độ và sự phân bố của giọt. Ngoài ra, việc đưa không khí nóng vào càng làm phức tạp thêm quá trình mô phỏng, vì sự truyền nhiệt và gradient nhiệt độ tạo ra ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ bay hơi và động học sấy tổng thể. Mặc dù CFD có thể cung cấp những hiểu biết giá trị về quỹ đạo giọt và sự tương tác giữa giọt và không khí, việc dự đoán chính xác các hiện tượng này đòi hỏi sức mạnh tính toán đáng kể và các phương pháp mô hình hóa tiên tiến để tính đến vô số biến số liên quan trong một hệ thống phức tạp như vậy. Vì những lý do này, các mô hình thường được đơn giản hóa để giả định khối lượng và hình dạng của giọt là không đổi dọc theo đường đi của chúng trong máy sấy phun. Hơn nữa, không phải tất cả các giọt đều được đưa vào mô phỏng do độ phức tạp tính toán cao; thay vào đó, chỉ một vài hình cầu hoặc giọt đại diện được mô phỏng để xấp xỉ hành vi của toàn bộ hệ thống. Trong một số trường hợp, để đơn giản hóa, mô phỏng có thể chỉ tập trung vào quỹ đạo luồng không khí mà không xem xét các giọt, đặc biệt khi mục tiêu chính là hiểu động lực học hơn là sự tương tác chi tiết giữa không khí và các giọt.

Về sự bay hơi của dung môi và quá trình làm khô các giọt chất lỏng, quá trình này có thể được đơn giản hóa thành các giai đoạn riêng biệt về nhiệt độ và tốc độ sấy ( de Souza Lima et al., 2020 ). Ban đầu, khi giọt chất lỏng đi vào buồng sấy, nó bắt đầu hấp thụ nhiệt từ không khí nóng xung quanh. Ở giai đoạn này, năng lượng chủ yếu được sử dụng để tăng nhiệt độ của giọt chất lỏng, dẫn đến sự bay hơi tối thiểu và tốc độ sấy tương đối thấp. Khi giọt chất lỏng đạt đến nhiệt độ tới hạn, thường gần với nhiệt độ bầu ướt, quá trình bay hơi bắt đầu diễn ra mạnh mẽ. Điều này đánh dấu sự bắt đầu của giai đoạn sấy với tốc độ không đổi ( Liang et al., 2021 ), trong đó độ ẩm được loại bỏ nhanh chóng khỏi giọt chất lỏng với tốc độ ổn định. Trong giai đoạn này, giọt chất lỏng duy trì nhiệt độ tương đối ổn định, vì năng lượng được cung cấp chủ yếu làm bay hơi độ ẩm trên bề mặt. Điều này đảm bảo sản phẩm không bị tiếp xúc với nhiệt độ cao ngay từ đầu quá trình sấy, điều này đặc biệt có lợi cho các vật liệu nhạy cảm với nhiệt, giúp bảo toàn tính toàn vẹn của chúng và ngăn ngừa sự phân hủy nhiệt. Điều kiện trạng thái ổn định này đảm bảo quá trình sấy diễn ra một cách có kiểm soát. Bằng cách duy trì nhiệt độ ổn định, giai đoạn này bảo vệ hiệu quả hợp chất nhạy nhiệt khỏi những tác động bất lợi của nhiệt độ cao, nếu không sẽ dẫn đến hư hỏng cấu trúc hoặc suy giảm chức năng. Hơn nữa, quá trình bay hơi được kiểm soát này giúp bảo toàn tính toàn vẹn và chất lượng của vật liệu, ngăn ngừa sự phân hủy nhiệt có thể làm ảnh hưởng đến các đặc tính hoặc hiệu quả mong muốn của nó. Nhìn chung, giai đoạn sấy ở tốc độ không đổi đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo quá trình sấy an toàn, hiệu quả và nhẹ nhàng, bảo vệ các đặc tính và hiệu suất ban đầu của vật liệu.

Ngoài ra, giai đoạn này cho phép loại bỏ độ ẩm nhanh chóng, vì phần lớn chất lỏng bay hơi nhanh, dẫn đến giảm đáng kể kích thước giọt. Khi quá trình sấy tiếp tục, giọt hình thành một lớp ngoài rắn. Điều này đánh dấu sự chuyển tiếp sang giai đoạn sấy giảm tốc, trong đó tốc độ sấy giảm mạnh. Tại thời điểm này, độ ẩm còn lại bị giữ lại bên trong ma trận rắn của hạt và phải khuếch tán qua cấu trúc rắn để bay hơi. Do đó, tốc độ sấy chậm lại đáng kể và nhiệt độ của giọt tăng lên, vì cần ít năng lượng hơn cho quá trình bay hơi và nhiều năng lượng hơn được dành cho việc làm nóng hạt đã đông cứng. Tốc độ sấy trong giai đoạn này bị ảnh hưởng bởi cả sự khuếch tán nước bên trong và độ thấm của lớp vỏ. Mặc dù điều này có thể gây ra những thách thức, chẳng hạn như khả năng ứng suất bên trong hoặc nứt hạt, nhưng nó cũng mang lại khả năng kiểm soát tốt hơn đối với cấu trúc và độ ổn định cuối cùng của hạt.

Trong hai giai đoạn này, vật liệu mất độ ẩm, có thể được phân loại thành độ ẩm liên kết và độ ẩm không liên kết, và chúng có hành vi khác nhau trong quá trình sấy. Độ ẩm không liên kết là nước tự do bay hơi từ bề mặt vật liệu. Nó tồn tại trong các vật liệu không hút ẩm và không tương tác hóa học hoặc vật lý với ma trận rắn. Độ ẩm không liên kết thường được loại bỏ trước trong giai đoạn tốc độ không đổi, khi sự bay hơi diễn ra nhanh chóng và được thúc đẩy bởi gradient độ ẩm cao. Ngược lại, độ ẩm liên kết được giữ chặt trong ma trận rắn và do đó, cần nhiều năng lượng hơn để loại bỏ; nó liên quan đến các vật liệu hút ẩm. Độ ẩm liên kết tạo ra áp suất hơi cân bằng thấp hơn so với nước không liên kết ở cùng nhiệt độ, khiến nó khó bay hơi hơn. Nó thường được loại bỏ trong giai đoạn tốc độ giảm dần của quá trình sấy, khi tốc độ loại bỏ độ ẩm không liên kết giảm xuống. Quá trình sấy dừng lại khi độ ẩm còn lại trong vật liệu cân bằng với độ ẩm tương đối của không khí xung quanh. Khi đạt đến điểm này, quá trình sấy sẽ không tiếp tục trừ khi điều kiện thay đổi (ví dụ: tăng nhiệt độ hoặc giảm độ ẩm).

Quá trình chuyển đổi dần dần từ giọt chất lỏng sang hạt rắn, cùng với những thay đổi trong động lực truyền nhiệt và bay hơi, đóng vai trò quan trọng trong việc xác định các đặc tính cuối cùng của bột khô, như kích thước hạt, cấu trúc và hàm lượng ẩm dư ( Eijkelboom et al., 2024 ). Ví dụ, động học sấy (nhanh hay chậm) có thể ảnh hưởng đến hình thái hạt ( Malafronte et al., 2015 ): sấy chậm, được điều khiển bởi các yếu tố như nhiệt độ thấp, độ nhớt thấp của hỗn hợp sệt và độ hòa tan cũng như nồng độ cao của sản phẩm phân tán, có thể dẫn đến hạt đặc và hình cầu. Nhiệt độ cao, kết hợp với độ nhớt cao, độ hòa tan và nồng độ thấp, sẽ tạo ra hạt rỗng có thể phồng lên, xẹp xuống hoặc co lại ( Hình 9 ).

Nhìn chung, việc hiểu và tối ưu hóa các giai đoạn này với các thành phần và công thức khác nhau cho phép sấy phun hiệu quả hơn đồng thời tạo ra các loại bột chất lượng cao với kích thước hạt đồng nhất và các hoạt chất ổn định, và đây là nền tảng của kỹ thuật hạt có thể đạt được nhờ quá trình sấy phun ( Masters và Vestergaard, 1975 ; Boel et al., 2020 ). Cụ thể, mối quan hệ giữa sự bay hơi đối lưu trên bề mặt giọt và sự di chuyển khuếch tán của hơi ẩm bên trong giọt có thể được định lượng bằng số Péclet ( Pe ) ( Lintingre et al., 2016 ):

P𝑒=R𝜈/D

trong đó R là bán kính giọt nước, ν là vận tốc bay hơi và D là hệ số khuếch tán của hơi ẩm bên trong giọt nước.

Thông số không thứ nguyên này cung cấp cái nhìn sâu sắc quan trọng về tốc độ hình thành lớp vỏ và do đó, hình thái của hạt khô ( Hình 9 ). Hiểu và kiểm soát số Péclet là điều cần thiết để tối ưu hóa quá trình sấy và đạt được các đặc tính hạt mong muốn. Số Péclet cao ( Pe > 1) cho thấy sự vận chuyển đối lưu chiếm ưu thế, có nghĩa là chất lỏng gần bề mặt giọt bay hơi nhanh hơn tốc độ được bổ sung từ bên trong giọt. Điều này dẫn đến sự hình thành lớp vỏ nhanh chóng và có thể tạo ra các hạt có cấu trúc rỗng hoặc xốp. Hiệu ứng này thường được quan sát thấy trong các quá trình mà sự bay hơi nhanh là cần thiết để ngăn chặn sự di chuyển của chất tan và duy trì sự ổn định của các hợp chất nhạy nhiệt. Mặt khác, số Péclet thấp ( Pe 

Đối với các ứng dụng mà mật độ hạt và độ bền cơ học là yếu tố quan trọng, việc kiểm soát hệ số Péclet là rất cần thiết. Bằng cách điều chỉnh các thông số quy trình như nồng độ nguyên liệu đầu vào, kích thước giọt và nhiệt độ không khí, hệ số Péclet có thể được điều chỉnh để kiểm soát hình thái hạt cuối cùng ( Bảng 2 ). Điều này làm cho hệ số Péclet trở thành một công cụ quan trọng để tối ưu hóa quá trình sấy phun cho các ứng dụng cụ thể ( Lechanteur và Evrard, 2020 ).

Bảng 2. So sánh tác động của quá trình sấy nhanh ( Pe  > 1) và sấy chậm ( Pe
Tính chất	Pe  > 1	Pe
Hình thái học	Héo rũ	Hình cầu
Khối lượng riêng	Thấp	Cao
Dung môi dư	Thấp	Cao
Khả năng nén	Cao	Thấp
Cấu trúc hạt	Co lại/Phồng lên a	Gói gọn
a Có thể xảy ra hư hỏng.

Trong những năm gần đây, đã có những tiến bộ đáng kể trong việc nghiên cứu động học quá trình sấy và hình thành hạt trong các quy trình sấy phun, thậm chí bằng cách tận dụng các kỹ thuật Sấy giọt đơn (SDD) ( Eijkelboom et al., 2023 ). Những phương pháp này cung cấp cái nhìn sâu sắc về sự hình thành hạt từ quy mô giọt đến quy mô thí điểm, kết nối nghiên cứu cơ bản và ứng dụng công nghiệp. Ưu điểm của SDD nằm ở khả năng đơn giản hóa và giám sát chặt chẽ quá trình sấy ở cấp độ vi mô, cung cấp dữ liệu quan trọng về tốc độ sấy, sự tiến hóa hình thái và chuyển pha trong quá trình bay hơi giọt. Bằng cách nghiên cứu từng giọt riêng lẻ trong điều kiện được kiểm soát, các nhà nghiên cứu có thể tái tạo và dự đoán cách các hạt sẽ hoạt động trong các hoạt động sấy phun quy mô lớn. Điều này đặc biệt hữu ích khi tối ưu hóa quá trình sấy phun cho dược phẩm hoặc thực phẩm, trong đó cấu trúc hạt cuối cùng (ví dụ: kích thước, độ xốp và sự kết tụ) đóng vai trò then chốt trong chất lượng sản phẩm ( Ehring, 2008 ).

Sấy khô bằng phương pháp SDD có thể được thực hiện thông qua nhiều kỹ thuật khác nhau, chẳng hạn như nâng bằng âm thanh hoặc khí động học hoặc sử dụng phương pháp rơi tự do. Mỗi kỹ thuật này cho phép theo dõi chặt chẽ động học quá trình sấy mà không bị ảnh hưởng bởi các lực bên ngoài thường có trong các máy sấy phun quy mô lớn ( Dobry et al., 2009 ). Trong giai đoạn tốc độ không đổi ban đầu, sự bay hơi chủ yếu bị giới hạn bởi sự truyền nhiệt và truyền khối lượng bên ngoài. Ngược lại, trong giai đoạn tốc độ giảm dần, sự truyền khối lượng bên trong giọt trở thành yếu tố giới hạn. Quá trình này rất quan trọng trong việc hiểu cách hình thành lớp vỏ ảnh hưởng đến hình thái hạt cuối cùng và hàm lượng ẩm còn lại. Khi giọt khô, các ứng suất cơ học có thể hình thành trong lớp vỏ, ảnh hưởng đến cả cấu trúc bên trong và kết cấu bề mặt của hạt, đặc biệt khi sự hình thành lớp vỏ xảy ra trước khi loại bỏ hoàn toàn độ ẩm ( Boel et al., 2020 ; Eijkelboom et al., 2023 ). Khả năng nghiên cứu các quá trình như vậy bằng phương pháp SDD cho phép kiểm soát chính xác hơn các biến số như kích thước giọt, nồng độ chất tan và nhiệt độ sấy. Điều này, đến lượt nó, cho phép tinh chỉnh các đặc tính của hạt để đáp ứng các nhu cầu cụ thể, chẳng hạn như cải thiện khả năng chảy, tăng cường các đặc tính tái tạo hoặc điều chỉnh mật độ khối lượng trong bột sấy phun. Mặc dù có những lợi ích của nó, SDD không hoàn toàn tái tạo được sự phức tạp của các điều kiện sấy phun công nghiệp. Ví dụ, tương tác giữa các giọt với nhau và giữa giọt với thành, vốn phổ biến trong các hệ thống quy mô lớn, lại không có trong SDD. Hơn nữa, các giọt trong các thí nghiệm SDD có xu hướng lớn hơn và thời gian sấy dài hơn so với các ứng dụng công nghiệp. Do đó, mặc dù SDD cung cấp những hiểu biết có giá trị về sự hình thành hạt và hành vi sấy, việc chuyển những phát hiện này sang hoạt động quy mô đầy đủ đòi hỏi nghiên cứu bổ sung và các thử nghiệm quy mô thí điểm ( Vicente et al., 2013 ; Boel et al., 2020 ).

 

2.3. Thu hồi bột khô

Việc thu hồi bột khô từ quá trình sấy phun là giai đoạn cuối cùng quan trọng, đòi hỏi phải xem xét cẩn thận cả hiệu quả tách và phương pháp thu gom: thu hồi hiệu quả giúp giảm thiểu tổn thất sản phẩm và đảm bảo tuân thủ các tiêu chuẩn môi trường về ô nhiễm không khí.

Việc loại bỏ hoàn toàn bụi trong không khí xử lý thường được thực hiện bằng cách kết hợp các hệ thống tách, có thể được phân loại thành các bộ tách sơ cấp, thu hồi phần lớn sản phẩm trực tiếp từ quá trình sấy, và các bộ tách thứ cấp, thu gom các hạt mịn hơn từ không khí thải. Việc lựa chọn thiết bị phải cân bằng các yếu tố như chi phí đầu tư và vận hành, dễ bảo trì và yêu cầu về không gian ( Graham et al., 2010 ; Gawali và Bhambere, 2015 ).

Máy ly tâm là một trong những loại thiết bị thu gom phổ biến nhất được sử dụng làm thiết bị tách sơ cấp, mang lại hiệu quả tách cao cho các hạt lớn hơn. Thiết bị ly tâm dòng chảy ngược dựa vào chuyển động xoáy của khí để tạo ra mô hình dòng chảy xoáy kép, bao gồm một xoáy ngoài với dòng chảy hướng xuống theo trục và một xoáy trong với dòng chảy hướng lên theo trục. Khi khí xoáy xuống trong buồng tách của máy ly tâm, các hạt bị đẩy ra ngoài bởi lực ly tâm, va chạm với thành buồng và di chuyển về phía cửa thoát bụi. Sau khi đi vào phần hình nón, khí được chuyển hướng vào trong và đi lên qua xoáy trong, cuối cùng thoát ra ngoài qua bộ phận dẫn hướng xoáy. Hình dạng hình học của máy ly tâm rất quan trọng đối với hiệu suất của nó, vì mỗi thành phần đều ảnh hưởng đến quá trình tách ( Singh và Rana, 2021 ). Ngoài thiết kế hình học, động lực áp suất bên trong máy ly tâm là yếu tố cơ bản để tách hạt hiệu quả ( Fatahian et al., 2021 ): khi khí xoáy xuống, tổn thất năng lượng do ma sát, va chạm hạt và tương tác với thành buồng khiến tổng áp suất giảm; Đồng thời, áp suất tĩnh giảm khi vận tốc khí tăng gần thành ống, làm tăng lực ly tâm tác động lên các hạt và đẩy chúng ra ngoài để thu gom. Sự phân bố dòng chảy và áp suất này đảm bảo các hạt được tách hiệu quả, với khí đã được làm sạch thoát ra qua xoáy trung tâm ( Wang et al., 2023 ). Độ giảm áp suất tổng càng lớn thì mức tiêu thụ năng lượng càng cao, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tối ưu hóa thiết kế cyclone để cân bằng hiệu quả tách và chi phí vận hành. Hơn nữa, hồ sơ áp suất tĩnh giúp xác định vị trí có thể xảy ra hiện tượng tái cuốn các hạt, đặc biệt là ở những khu vực mà dòng khí hướng vào trong có thể kéo các hạt đã được tách trở lại dòng ( Shephered và Lapple, 1939 ; Pandey et al., 2022 ).

Sự tương tác giữa lực ly tâm và lực cản có thể giải thích tại sao việc thu gom các hạt mịn bằng thiết bị phân ly ly tâm khó khăn hơn so với các hạt thô. Khi các hạt đi vào thiết bị phân ly ly tâm, chúng chịu tác động của lực ly tâm hướng ra ngoài và lực cản hướng vào trong. Lực ly tâm tỷ lệ thuận với khối lượng hạt, và do đó tỷ lệ thuận với lập phương của đường kính hạt ( ^x³ ) , có nghĩa là các hạt lớn hơn bị đẩy ra ngoài mạnh hơn. Ngược lại, lực cản tác động lên hạt tỷ lệ thuận với đường kính của nó ( x ), theo định luật Stokes. Điều này có nghĩa là các hạt nhỏ hơn, nhẹ hơn, chịu lực ly tâm ít hơn nhưng bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi lực cản hướng vào trong, khiến chúng khó tách hơn ( Hoffmann và cộng sự, 2003 ). Do đó, trong khi các hạt lớn dễ dàng được tách và thu gom gần thành thiết bị phân ly ly tâm, các hạt mịn thường vẫn lơ lửng trong dòng khí, dẫn đến hiệu quả thu gom thấp hơn. Đây là lý do tại sao, để thu gom các hạt mịn, cần có thêm các thiết bị tách thứ cấp, chẳng hạn như bộ lọc túi hoặc thiết bị lọc tĩnh điện, để đảm bảo hiệu quả thu hồi cao. Trong các tài liệu nghiên cứu, một số giải pháp để cải thiện khả năng phân tách hạt bao gồm việc giảm đường kính xyclon, từ đó tăng vận tốc tiếp tuyến bên trong xyclon ( Maury et al., 2005 ). Sự thay đổi thiết kế này làm tăng đáng kể lực ly tâm, giảm đường kính cắt để phân tách hạt và cho phép hệ thống giữ lại các hạt mịn hơn hiệu quả hơn. Tuy nhiên, lợi ích này đi kèm với một số nhược điểm: đường kính nhỏ hơn dẫn đến sự sụt áp lớn hơn trên xyclon, làm hạn chế luồng không khí hơn và đòi hỏi nhiều năng lượng hơn để duy trì hiệu suất quy trình. Sự sụt áp lớn hơn này cũng hạn chế lượng không khí xử lý có thể đi qua hệ thống, có khả năng làm giảm lưu lượng tổng thể và làm cho hệ thống kém hiệu quả về năng lượng. Do đó, mặc dù xyclon nhỏ hơn cung cấp khả năng phân tách hạt tốt hơn, đặc biệt là đối với các hạt mịn, nhưng điều đó lại phải trả giá bằng việc tăng mức tiêu thụ năng lượng và giảm lưu lượng không khí xử lý, khiến nó kém hiệu quả về mặt kinh tế xét về hiệu suất hoạt động. Hơn nữa, điều cần thiết là phải lưu ý rằng lốc xoáy nhỏ hơn có xu hướng phát triển nhiệt độ cao hơn do động năng của không khí nhanh chóng chuyển hóa thành nhiệt trong đường kính nhỏ hơn và vận tốc ma sát và tiếp tuyến tăng lên, do đó thành lốc xoáy có thể nóng lên đến mức sản phẩm trở nên dính, dẫn đến sự lắng đọng trên thành, điều này làm giảm hiệu suất bột nếu không được xử lý thích hợp ( Bögelein và Lee, 2010 ).

Trong thiết kế lốc xoáy, sự sụt giảm áp suất chủ yếu được xác định bởi bộ phận dẫn hướng xoáy chứ không phải bởi các thành phần như ma sát thành hoặc thiết kế cửa hút. Điều này là do bộ phận dẫn hướng xoáy đóng vai trò là đường dẫn chính cho khí thoát ra khỏi lốc xoáy, và kích thước cũng như thiết kế của nó tạo ra điểm nghẽn cho luồng khí ( Wang et al., 2023 ). Ngược lại, ma sát thành có tác động thấp hơn đến sự sụt giảm áp suất vì nó dẫn đến tổn thất năng lượng tương đối nhỏ so với những thay đổi đáng kể về vận tốc và hướng dòng chảy xảy ra gần bộ phận dẫn hướng xoáy. Tương tự, thiết kế cửa hút cũng góp phần vào sự sụt giảm áp suất tổng thể, nhưng ảnh hưởng của nó ít đáng kể hơn so với bộ phận dẫn hướng xoáy, vốn kiểm soát tốt hơn dòng khí thoát ra khỏi lốc xoáy. Do đó, hình dạng và kích thước của bộ phận dẫn hướng xoáy đóng vai trò quan trọng nhất trong việc xác định sự sụt giảm áp suất tổng thể trong hệ thống lốc xoáy, khiến nó trở thành yếu tố chi phối trong việc hạn chế luồng khí và tổn thất năng lượng. Các cấu hình cửa hút khác nhau được sử dụng trong lốc xoáy; Trong số đó, cửa hút dạng vòng bao quanh khác biệt đáng kể so với các cửa hút dạng khe tròn và hình chữ nhật truyền thống ( Hoffmann và cộng sự, 2003 ). Không giống như cửa hút dạng khe, nơi dòng khí bị nén vào thành, dẫn đến vận tốc cao hơn và lực ly tâm mạnh hơn, cửa hút dạng vòng bao quanh phân phối khí đồng đều hơn trên toàn bộ chu vi của thiết bị phân ly xoáy. Điều này dẫn đến mô hình dòng chảy ổn định hơn với ít biến động hơn và giảm mài mòn thành, tăng cường độ bền và hiệu suất lâu dài của thiết bị phân ly xoáy. Ngược lại, cửa hút dạng khe hình chữ nhật có thể tạo ra vận tốc tiếp tuyến cao hơn, cải thiện khả năng tách các hạt lớn hơn, nhưng phải trả giá bằng sự xói mòn thành tăng lên và khả năng tái cuốn các hạt do dòng chảy không đều. Cửa hút hình tròn, thường được coi là thiết kế cơ bản, mang lại sự cân bằng giữa tính đồng nhất của dòng chảy và vận tốc, nhưng có thể không tối ưu hóa hiệu quả như cửa hút dạng vòng bao quanh hoặc dạng khe ( Hoffmann và cộng sự, 2003 ).

Sau bộ tách lốc xoáy, bộ lọc xử lý sẽ giữ lại các hạt không được giữ lại bởi lốc xoáy. Trong một số trường hợp, thiết bị lọc ướt thường được sử dụng kết hợp với lốc xoáy và bộ lọc để tăng cường khả năng loại bỏ hạt. Trong thiết bị lọc ướt, các giọt chất lỏng được đưa vào dòng khí thoát ra, bằng cách phun hoặc cắt nguồn chất lỏng, tạo thành các giọt tương tác với các hạt bụi còn lại. Các hạt bụi va chạm với các giọt chất lỏng, trở nên ướt và nặng; kết quả là, các giọt chứa hạt bụi lắng xuống theo trọng lực vào một bể chứa ở đáy thiết bị lọc, nơi chúng vẫn lơ lửng hoặc hòa tan trong chất lỏng, tách biệt hiệu quả khỏi khí sạch thoát ra khỏi thiết bị lọc. Thiết bị lọc ướt, đặc biệt là thiết bị lọc Venturi, rất hiệu quả trong việc thu giữ các hạt mịn, vì dòng chảy tốc độ cao thúc đẩy sự kết tụ hiệu quả giữa các hạt và giọt chất lỏng. Ngoài ra, sự sụt giảm áp suất trong thiết bị lọc ướt vẫn tương đối ổn định, và sự suy thoái của môi trường lọc thường không phải là vấn đề đáng kể. Tuy nhiên, một nhược điểm là các hạt và bất kỳ chất hòa tan trong nước nào trong khí sẽ chuyển sang pha lỏng, tạo thành hỗn hợp sệt cần được xử lý đúng cách để tránh biến vấn đề ô nhiễm không khí thành vấn đề ô nhiễm nước.

 

---

3. Vai trò của các thành phần trong công thức

Thiết kế công thức là một bước quan trọng trong việc phát triển sản phẩm sấy phun. Việc lựa chọn tá dược không chỉ dựa trên yêu cầu của quy trình mà còn dựa trên mục đích sử dụng của sản phẩm cuối cùng, vì không phải tất cả các tá dược đều phù hợp với mọi đường dùng thuốc. Nếu bột sấy phun dùng đường uống có thể được pha chế khá tự do, thì các tá dược – ví dụ, đối với bột sấy phun dùng đường hít, đường tiêm và đường mũi – phải được lựa chọn cẩn thận, vì danh sách các tá dược được FDA phê duyệt thường ngắn. Mặc dù vậy, trong lĩnh vực nghiên cứu, một loạt các vật liệu được thử nghiệm cho nhiều mục đích khác nhau. Chúng có thể được kết hợp vào công thức dựa trên các chức năng cụ thể của chúng, chẳng hạn như tạo điều kiện thuận lợi cho việc thao tác hoặc tăng cường sinh khả dụng. Chất độn, chất kết dính niêm mạc, chất bảo quản, chất ổn định và chất tạo màng là những loại tá dược phổ biến nhất được xem xét.

Trong các quy trình sấy phun, công thức đóng vai trò quan trọng trong việc ảnh hưởng đến sự phun sương, sự tích tụ trên thành máy sấy, hiệu suất thu hồi và các đặc tính của sản phẩm cuối cùng như hình thái, độ ẩm dư và khả năng chảy của bột ( Maa et al., 1997 ; Lowinger et al., 2015 ; Giovannelli et al., 2021 ; Ordoubadi et al., 2023 ; Vickovic et al., 2023 ; Barceló-Chong et al., 2024a ). Một trong những yếu tố chính dẫn đến hiện tượng dính sản phẩm trên thành máy sấy là nhiệt độ chuyển pha thủy tinh (Tg), vì các vật liệu khi đạt hoặc vượt quá Tg sẽ trải qua quá trình chuyển đổi từ trạng thái rắn sang pha dẻo, dính. Hàm lượng ẩm là yếu tố đóng góp chính, vì độ ẩm cao hơn làm giảm Tg, làm tăng khả năng bám dính bề mặt. Carbohydrate và protein trong công thức có thể giữ ẩm, làm tăng thêm độ dính ( Turchiuli et al., 2011 ), mặc dù hàm lượng chất béo nói chung làm giảm độ dính bằng cách tạo thành một lớp bảo vệ giúp giảm thiểu sự bám dính bề mặt. Ngược lại, hàm lượng lipid quá cao có thể dẫn đến các vấn đề về bám dính bề mặt. Do đó, việc thiết kế và kiểm soát cẩn thận công thức và các thành phần của nó, chẳng hạn như cân bằng độ ẩm, carbohydrate, protein và hàm lượng chất béo, là rất quan trọng để quản lý độ dính trong quá trình sấy phun và đảm bảo sản xuất hiệu quả.

Các tá dược được sử dụng trong quá trình sấy phun có thể được phân loại rộng rãi thành một số nhóm lớn, bao gồm đường và polyol, polyme, protein, lipid và gôm, mỗi nhóm đều đóng góp những đặc tính riêng biệt cho công thức ( Bảng 3 ).

Bảng 3. Mối quan hệ giữa chức năng của tá dược và tác động của nó lên sản phẩm sấy phun cuối cùng. ⁎
Loại	Chức năng	Tác động đến sản phẩm cuối cùng	Ví dụ
Đường và polyol	Chất độn; chất ổn định; chất điều chỉnh độ ẩm; chất kết tinh; chất tạo cấu trúc nền	Cải thiện độ ổn định của protein; giảm sự phân hủy protein; ảnh hưởng của hình thái hạt; tăng cường khả năng chảy.	Trehalose, sucrose, mannitol, lactose
Polyme	Chất ổn định vô định hình; chất chống dính; chất tạo màng; chất điều chỉnh độ tách khuôn	Ngăn ngừa sự kết tinh lại; kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc; giảm độ dính; tăng cường độ hòa tan và sinh khả dụng.	HPMC, HPMCAS, PVP, HPC
Axit amin và protein	Chất ổn định cho thuốc gốc protein; chất điều chỉnh bề mặt; chất tạo màng.	Cải thiện quá trình tạo sol khí dạng hạt; ngăn ngừa sự kết tụ và biến tính của thuốc gốc protein.	Leucine, glycine, arginine, albumin huyết thanh bò
Chất béo	Lớp chắn ẩm; lớp phủ bề mặt; chất bao bọc	Tăng cường độ ổn định; giảm độ dính; cải thiện khả năng hòa tan của các loại thuốc kỵ nước; bảo vệ khỏi sự phân hủy.	Lecithin, phospholipid, triglyceride
Các loại gôm và polysaccharid	Chất nhũ hóa; chất ổn định; chất mang; chất bám dính niêm mạc và chất điều chỉnh giải phóng thuốc.	Tăng cường hiệu quả bao bọc; cải thiện khả năng giữ ẩm; kiểm soát hồ sơ giải phóng thuốc; ổn định thuốc; kéo dài thời gian lưu trú tại vị trí hấp thụ.	gôm arabic, maltodextrin, chitosan, CMC, alginate
⁎ Xem Đoạn 3.2 để biết các từ viết tắt.

 

3.1. Đường và polyol

Đường được sử dụng làm chất độn và chất tăng cường độ chảy. Khi các hợp chất hoạt tính là dược phẩm sinh học, các tá dược này cũng có thể đóng vai trò là chất ổn định protein, bảo vệ protein khỏi tác động nhiệt và ngăn ngừa sự phân hủy. Trong số các tá dược này, việc sử dụng lactose làm chất độn trong các công thức sấy phun bị hạn chế, vì nó thường tạo ra sản phẩm vô định hình có độ hút ẩm cao và độ ổn định thấp. Hơn nữa, lactose có tính khử, khiến nó không tương thích với các hợp chất dược phẩm sinh học như peptide và protein.

Ngoài ra, trehalose, sucrose và mannitol được sử dụng rộng rãi nhờ khả năng tạo thủy tinh, giúp ổn định cấu trúc vô định hình của các hoạt chất dược phẩm (API), đặc biệt là trong các công thức protein ( Mensink et al., 2017 ; Rajagopal et al., 2018 ; Dieplinger et al., 2023 ). Trehalose hoạt động bằng cách tạo liên kết hydro với protein, nhờ đó bảo tồn cấu trúc tự nhiên của chúng và ngăn ngừa sự kết tụ trong quá trình sấy khô ( Eedara et al., 2021 ). Thêm vào đó, các polyol như mannitol thường được sử dụng do đặc tính kết tinh của chúng, giúp cải thiện độ ổn định vật lý của sản phẩm khô và giảm độ dính bằng cách thúc đẩy sự hình thành ma trận tinh thể ( Arte et al., 2024 ). Tuy nhiên, tùy thuộc vào ứng dụng, việc lựa chọn giữa đường kết tinh (ví dụ: mannitol) và đường không kết tinh (ví dụ: trehalose) cần được cân nhắc cẩn thận dựa trên các đặc tính sản phẩm mong muốn. Ví dụ, trong trường hợp các hợp chất gốc protein, hiệu quả ổn định của hai tá dược này liên quan đến khả năng tương tác ở cấp độ phân tử với protein ( Wilson et al., 2019 ; Chen et al., 2021 ). Trehalose, với nhiệt độ chuyển pha thủy tinh cao, vẫn hoàn toàn ở dạng vô định hình sau khi sấy phun, điều này rất quan trọng vì ma trận vô định hình đồng nhất làm giảm tính linh động của phân tử và ngăn ngừa sự phân tách pha. Hơn nữa, sự hình thành liên kết hydro giữa trehalose và protein thay thế các liên kết với nước, do đó giúp bảo tồn cấu trúc tự nhiên của protein. Không giống như trehalose, tác dụng của mannitol phức tạp hơn nhiều và kém hiệu quả hơn do xu hướng kết tinh rõ rệt của nó, gây ra sự phân tách pha giữa protein, vẫn ở dạng vô định hình, và tá dược kết tinh. Sự không tương hợp này làm giảm các tương tác bảo vệ giữa protein và tá dược, khiến hợp chất gốc protein dễ bị tổn thương và phân hủy hơn.

 

3.2. Polyme

Các polyme như hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP) và hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) rất cần thiết trong công thức của ASDs ( Friesen et al., 2008 ; Patel et al., 2013 ; Vodak và Morgen, 2014 ; Honick et al., 2020 ; Sauer et al., 2021 ). Các tá dược này ngăn ngừa sự kết tinh lại của thuốc bằng cách ổn định dạng vô định hình của thuốc và cải thiện độ hòa tan cũng như sinh khả dụng của thuốc ( Shah et al., 2014 ). Hơn nữa, các dẫn xuất cellulose, chẳng hạn như HPC và HPMC, được sử dụng rộng rãi không chỉ như chất chống dính trong các công thức sấy phun ( Cheng et al., 2024 ) mà còn trong công thức của bột sấy phun do khả năng tạo màng và khả năng kiểm soát hồ sơ giải phóng thuốc của chúng. Đặc biệt, HPMCAS thường được sử dụng vì nó duy trì thuốc ở trạng thái siêu bão hòa sau khi hòa tan, do đó tăng cường khả năng hấp thụ ( Shah et al., 2014 ). Ngoài ra, các polyme như dẫn xuất cellulose không chỉ ổn định trạng thái vô định hình mà còn ảnh hưởng đến Tg, do đó ảnh hưởng đến độ dính của sản phẩm trong quá trình chế biến. Hàm lượng polyme cao hơn thường làm tăng Tg, giảm nguy cơ dính và cải thiện khả năng xử lý của bột sấy phun.

Polyvinylpyrrolidone (PVP) được sử dụng rộng rãi nhờ khả năng hòa tan, ổn định và tương thích tuyệt vời với nhiều loại phân tử sinh học. Đặc biệt, nó đã được kết hợp với các tá dược khác, chẳng hạn như saccharide và axit amin, để phát triển thành công vắc-xin chống lại virus gây u nhú ở người (HPV) ( Kunda et al., 2019 ). Những sự kết hợp này đã được chứng minh là hiệu quả trong việc ổn định kháng nguyên và nâng cao hiệu suất tổng thể của công thức. Hơn nữa, các hạt có độ xốp cao, hữu ích như các dạng thuốc dùng đường hô hấp hiệu quả, có thể được tạo ra khi PVP được trộn với polyethylene glycol (PEG).

 

3.3. Protein và axit amin

Protein, peptide và axit amin là những tá dược quý giá trong bột sấy phun, đặc biệt là trong các công thức dạng hít, nơi kích thước hạt và độ phân tán rất quan trọng ( Yue-Xing et al., 2018 ; Mah et al., 2019 ; Zhang et al., 2022 ). Axit amin được lựa chọn để hoạt động như chất ổn định cho các loại thuốc gốc protein, ngay cả khi cơ chế hoạt động chính xác của chúng chưa được xác định, và cũng bởi vì sự hiện diện của chúng cải thiện khả năng tạo sol khí của hạt và tạo điều kiện thuận lợi cho việc hòa tan lại các dạng thuốc tiêm ( Pinto et al., 2021 ). Trong số các axit amin được sử dụng trong công thức của các loại thuốc gốc protein sấy phun, leucine, glycine, arginine và histidine là những lựa chọn hàng đầu. Ví dụ, leucine có trọng lượng phân tử thấp và các đặc tính hoạt động bề mặt, làm cho nó trở nên lý tưởng để cải thiện khả năng tạo sol khí trong các hệ thống phân phối thuốc qua đường hô hấp ( Eedara et al., 2021 ). Nó được phân bố trên bề mặt hạt, tạo thành một lớp bên ngoài và cải thiện hiệu suất phun sương của bột. Ngoài khả năng tạo màng và giảm sức căng bề mặt, protein còn có thể hoạt động như chất ổn định cho các hoạt chất dược phẩm (API), đặc biệt là trong các công thức chứa dược phẩm sinh học, bằng cách ngăn ngừa sự kết tụ và biến tính trong quá trình sấy khô. Các loại được sử dụng phổ biến nhất là albumin huyết thanh bò, albumin người và lactoglobulin. Sự hiện diện của các hợp chất này trong công thức thúc đẩy tương tác protein-protein, ngăn ngừa sự kết tụ và biến tính của enzyme, đồng thời bảo vệ enzyme khỏi bị bất hoạt trong quá trình sấy phun ( Yoshii et al., 2007 ).

 

3.4. Chất béo

Lipid đóng vai trò kép trong quá trình sấy phun, ảnh hưởng đến cả độ ổn định và độ dính của công thức ( Shetty et al., 2022 ; Corzo et al., 2023 ). Các tá dược này được phân bố trên bề mặt của các hạt sấy phun, tạo thành một lớp bảo vệ hạn chế sự hấp thụ độ ẩm và ngăn ngừa sự kết tinh của đường có trong công thức.

Phospholipid và triglyceride thường được sử dụng để bao bọc các loại thuốc kỵ nước, cải thiện độ hòa tan và bảo vệ chúng khỏi bị phân hủy. Lipid, chẳng hạn như lecithin, cũng được sử dụng để tạo lớp phủ bảo vệ xung quanh các hạt, làm giảm xu hướng bám dính vào thành máy sấy trong quá trình xử lý ( Alhajj et al., 2021 ). Tuy nhiên, cần phải quản lý cẩn thận hành vi của lipid, vì chúng có thể tan chảy và bám dính vào các bề mặt nóng, dẫn đến tắc nghẽn và giảm hiệu quả quy trình. Do đó, việc cân bằng hàm lượng lipid và kiểm soát nhiệt độ sấy là rất quan trọng.

 

3.5. Các loại gôm và polysaccharid

Các loại gôm như gôm arabic và polysaccharid, chẳng hạn như maltodextrin, thường được sử dụng làm chất mang hoặc chất ổn định trong quá trình sấy phun, đặc biệt là trong các ứng dụng thực phẩm và thực phẩm chức năng ( Mishra et al., 2014 ; Arumugham et al., 2023 ; Vargas et al., 2024 ; Diana et al., 2025 ). Gôm arabic là một chất nhũ hóa và tạo màng tuyệt vời giúp bảo vệ các hợp chất hoạt tính sinh học nhạy cảm trong quá trình sấy phun, trong khi maltodextrin giúp kiểm soát độ nhớt và cải thiện độ ổn định của hạt ( Eedara et al., 2021 ). Maltodextrin, do trọng lượng phân tử cao và độ hòa tan tốt, thường được sử dụng để tạo ra các hạt có khả năng chảy và khả năng tái hydrat hóa được cải thiện. Các tá dược này đặc biệt quan trọng trong các công thức yêu cầu giữ ẩm và giải phóng có kiểm soát, làm cho chúng trở nên lý tưởng để bao bọc hương liệu, men vi sinh hoặc các hợp chất hoạt tính sinh học nhạy cảm.

Maltodextrin mang lại sự kết hợp thú vị giữa các đặc tính, giúp ổn định cấu trúc vô định hình đồng thời giảm độ dính trong các công thức có hàm lượng đường cao. Mức độ thủy phân của maltodextrin, được đo bằng chỉ số tương đương dextrose (DE), đóng vai trò quan trọng trong hiệu quả của nó trong quá trình sấy phun ( Nadali et al., 2022 ). Maltodextrin có DE thấp hơn ít hút ẩm hơn, giúp cải thiện độ ổn định của quá trình và giảm độ dính; tuy nhiên, chúng đòi hỏi nhiệt độ sấy cao hơn và thời gian sấy dài hơn, khiến việc xử lý trở nên khó khăn hơn. Mặt khác, maltodextrin có DE cao hơn dễ sấy hơn nhưng có xu hướng hút ẩm và dính hơn, điều này có thể làm phức tạp quá trình xử lý. Do đó, cần phải lựa chọn mức DE maltodextrin phù hợp và cân bằng giữa nhu cầu về độ ổn định vật lý và sự dễ dàng trong xử lý.

Một số polysaccharid (chitosan, alginat, carboxymethylcellulose, v.v.) được thêm vào công thức bào chế vì đặc tính bám dính niêm mạc và/hoặc để điều chỉnh hồ sơ giải phóng thuốc, điều này có thể có lợi trong việc phát triển các dạng bào chế cụ thể, chẳng hạn như các sản phẩm uống giải phóng kéo dài hoặc bột hít.

---

4. Từ phòng thí nghiệm đến công nghiệp

Máy sấy phun quy mô phòng thí nghiệm cung cấp nền tảng cơ bản cho việc phát triển công thức ở giai đoạn đầu, đặc biệt khi sản xuất một lượng nhỏ bột để thử nghiệm tính khả thi. Các hệ thống này có ưu điểm là xử lý được lượng nguyên liệu đầu vào tối thiểu (chỉ từ 2–5 mL) với hiệu suất tương đối cao, lý tưởng cho nghiên cứu và phát triển ( Poozesh và Bilgili, 2019 ; Diana et al., 2025 ). Những máy sấy phun nhỏ gọn này thậm chí có thể là công cụ hữu ích trong việc phát triển các sản phẩm thuốc mới qua các giai đoạn tiền lâm sàng và lâm sàng, nơi cần số lượng thấp. Bằng cách hoạt động liên tục trong thời gian dài, một số máy sấy phun điều khiển tiên tiến có thể sản xuất tới vài kilogram. Trong một số trường hợp, do tính linh hoạt của chúng, máy sấy phun quy mô phòng thí nghiệm được sử dụng để sản xuất các sản phẩm thương mại với số lượng nhỏ.

Nhờ buồng kính và thiết bị tách ly tâm, chúng cho phép quan sát quá trình sấy và tách theo thời gian thực, cung cấp những hiểu biết quan trọng về cách sản phẩm hoạt động trong quá trình sấy phun. Tuy nhiên, một thách thức đáng kể trong việc mở rộng quy mô từ phòng thí nghiệm lên hệ thống sấy phun công nghiệp nằm ở việc quản lý sự khác biệt về động học sấy, bao gồm khả năng bay hơi và thời gian lưu trú. Kích thước nhỏ của buồng sấy hạn chế thời gian lưu trú, đòi hỏi các giọt nhỏ hơn có thể khô hoàn toàn trước khi rời khỏi buồng ( Huang và cộng sự, 2018 ). Do đó, nhiều máy sấy phun quy mô phòng thí nghiệm tạo ra bột có kích thước hạt dưới 20 μm. Có những trường hợp ngoại lệ, chẳng hạn như máy sấy quy mô phòng thí nghiệm với thiết kế tháp mở rộng (ví dụ: APT-2.0 từ APTSol hoặc thiết bị ProCepT), có thể xử lý các giọt lớn hơn (60–100 μm), do đó cho phép các hệ thống này mô phỏng sát hơn kích thước và hình thái hạt ở quy mô công nghiệp. Những đặc điểm này rất quan trọng khi chuyển từ quy mô phòng thí nghiệm sang quy mô công nghiệp sấy phun vì chúng đáp ứng nhu cầu về động học sấy nhất quán và kiểm soát các thông số chính như mật độ khối lượng và độ bão hòa tương đối, những yếu tố được biết là ảnh hưởng đến hình thái hạt và khả năng giữ dung môi trong quá trình ( Thybo et al., 2008 ; Poozesh và Bilgili, 2019 ). Những đặc điểm này cho phép hệ thống tái tạo các điều kiện sản xuất quy mô lớn một cách chính xác hơn, bao gồm kiểm soát tốt hơn động học sấy, giảm nguy cơ tắc nghẽn bộ lọc và cải thiện khả năng xử lý năng suất cao hơn trong khi vẫn duy trì tính nhất quán về kích thước và chất lượng hạt.

Khi quá trình phát triển chuyển sang giai đoạn tiếp theo, máy sấy phun quy mô thí điểm và thương mại có thể xử lý nhiều kích cỡ mẻ khác nhau, từ dưới 1 kg đến hàng trăm kg. Các thiết bị này có nhiều điểm tương đồng về thiết kế với máy sấy quy mô phòng thí nghiệm, bao gồm cấu hình cho các nguyên liệu đầu vào khác nhau và khả năng xử lý nhiều loại dung môi hữu cơ. Thách thức chính trong việc mở rộng quy mô sấy phun từ phòng thí nghiệm lên quy mô công nghiệp là quản lý khả năng bay hơi và năng suất, vì các hệ thống lớn hơn phải duy trì chất lượng sản phẩm nhất quán trong khi xử lý khối lượng lớn hơn. Trong khi các hệ thống quy mô phòng thí nghiệm hoạt động hiệu quả trong việc sản xuất các mẻ nhỏ với độ chính xác cao, các thiết bị lớn hơn phải được tối ưu hóa cẩn thận để duy trì tính nhất quán của sản phẩm ở công suất cao hơn. Khả năng bay hơi bị ảnh hưởng bởi các yếu tố chính như tốc độ dòng khí sấy, loại dung môi, cấu hình nhiệt độ (nhiệt độ đầu vào và đầu ra) và tổn thất nhiệt trong hệ thống; sự khác biệt trong các thông số này có thể dẫn đến sự thay đổi về kích thước hạt, hình thái và chất lượng sản phẩm tổng thể, đòi hỏi phải hiệu chỉnh cẩn thận để đạt được kết quả mong muốn trong quá trình mở rộng quy mô ( Arpagaus, 2023 ).

Để đạt được sự mở rộng quy mô thành công, điều cần thiết là phải tận dụng các thông số mô tả động học quá trình sấy – chẳng hạn như mật độ khối lượng, độ bão hòa tương đối và tốc độ sấy – những thông số này vẫn có giá trị ở mọi quy mô. Bằng cách hiểu rõ các thông số này, có thể dự đoán hành vi của hạt và điều chỉnh các thông số quy trình để duy trì chất lượng sản phẩm ở các quy mô sản xuất khác nhau. Khi quy trình được mở rộng quy mô, việc hiểu rõ các thông số này ảnh hưởng như thế nào đến động học quá trình sấy và các đặc tính của hạt trở nên rất quan trọng để duy trì chất lượng và tính nhất quán của sản phẩm ở các quy mô sản xuất khác nhau.

Để chuẩn bị cho việc mở rộng quy mô trong tương lai, điều quan trọng là phải giải quyết các vấn đề thường gặp có thể phát sinh trong quá trình sản xuất, chẳng hạn như sự tích tụ vật liệu trên vòi phun và cặn bám trên thành buồng sấy, điều này có thể dẫn đến việc phải dừng sản xuất thường xuyên và gây ra sự thiếu hiệu quả trong quy trình. Ngoài ra, tính ổn định của sản phẩm cũng có thể gây khó khăn, có khả năng đòi hỏi phải gián đoạn thường xuyên nếu không được giải quyết thỏa đáng trong giai đoạn đầu của quá trình pha chế. Việc kiểm soát đúng các thông số quy trình, chẳng hạn như nhiệt độ và tốc độ dòng khí sấy, là rất cần thiết để ngăn ngừa những vấn đề này và đảm bảo động học sấy ổn định, từ đó giảm nguy cơ gián đoạn sản xuất ( Gil et al., 2010 ; Poozesh và Bilgili, 2019 ). Vì những lý do này, các thử nghiệm R&D ban đầu rất quan trọng, vì chúng đặt nền tảng cho việc khắc phục những thách thức này và đảm bảo quá trình mở rộng quy mô suôn sẻ hơn trong các giai đoạn sản xuất sau này. Việc pha chế đúng cách và tối ưu hóa quy trình trong giai đoạn này là rất quan trọng để đạt được hoạt động quy mô lớn ổn định và hiệu quả.

---

5. Xu hướng và ứng dụng hiện đại

5.1. Sự phát triển của công nghệ sấy phun cho dược phẩm sinh học và vắc-xin

Sấy phun đã dần phát triển từ một kỹ thuật khử nước công nghiệp cổ điển thành một quy trình rất tinh vi để ổn định các phân tử dược phẩm sinh học phức tạp. Khả năng loại bỏ dung môi nhanh chóng vốn có của nó mang lại những lợi thế đáng kể trong việc bảo toàn tính toàn vẹn, hoạt tính sinh học và độ ổn định lâu dài của các thực thể trị liệu nhạy cảm như protein, peptide, axit nucleic và các chế phẩm sinh học ( Doerr et al., 2020 ; Sharma et al., 2021 ; Emami et al., 2023 ; Donthi et al., 2024 ). Không giống như các kỹ thuật sấy thông thường, sấy phun hoạt động trên thang thời gian nhanh, giảm thiểu sự tiếp xúc của các phân tử không bền với sự phân hủy nhiệt và tạo điều kiện thuận lợi cho việc sản xuất bột vô định hình, đồng nhất có thể duy trì chức năng trong thời gian dài. Những đặc tính này đã thúc đẩy sự quan tâm ngày càng tăng đối với sấy phun trong lĩnh vực dược phẩm và công nghệ sinh học, đặc biệt là khi sự phụ thuộc vào chuỗi lạnh hoặc tính không ổn định của chất lỏng hạn chế tính khả thi của các công thức thông thường ( Bowen et al., 2013 ).

Sự chứng minh đáng kể đầu tiên về tiềm năng dược phẩm của phương pháp sấy phun là sự phát triển của Exubera®, một dạng insulin hít được tiên phong bởi Pfizer ( Stevenson và Bennett, 2014 ; Weers và cộng sự, 2019 ). Exubera® đại diện cho một sự thay đổi mô hình bằng cách cung cấp một phương pháp sử dụng insulin không xâm lấn, bỏ qua việc tiêm dưới da và cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân ( Khan và cộng sự, 2022 ). Mặc dù đã bị rút khỏi thị trường vào năm 2007 do các yếu tố bao gồm sự phức tạp của thiết bị hít, yêu cầu đào tạo bệnh nhân và khả năng thương mại hóa hạn chế, sự ra mắt của nó đã đánh dấu một cột mốc quan trọng ( Heinemann, 2008 ). Trường hợp của Exubera® đã cung cấp những hiểu biết công nghệ vô giá về kỹ thuật hạt, tối ưu hóa khí động học và quản lý độ ổn định, định hình sự phát triển của các dược phẩm sinh học dạng hít sau này.

Tiếp theo đó, ngành công nghiệp dược phẩm đã mở rộng ứng dụng sấy phun sang các lĩnh vực tinh vi hơn, với một số sản phẩm sinh học dạng hít thành công đã được thương mại hóa. Afrezza®, được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt năm 2014, là một ví dụ điển hình cho sự phát triển này. Sử dụng công nghệ Technosphere®, Afrezza® cung cấp insulin tác dụng cực nhanh dưới dạng bột khô, cải thiện dược động học và mang lại khả năng chấp nhận cao hơn cho bệnh nhân so với tiêm ( Richardson và Boss, 2007 ). Tương tự, TOBI Podhaler®, một chế phẩm tobramycin sấy phun, chứng minh cách sấy phun có thể chuyển đổi các công thức kháng sinh dạng dung dịch nước thành bột ổn định, có thể hít được để điều trị nhiễm trùng phổi ở bệnh xơ nang ( Geller và cộng sự, 2011 ). Những sản phẩm này cùng nhau làm nổi bật khả năng của sấy phun trong việc khắc phục các rào cản về độ ổn định và phân phối truyền thống, từ đó chuyển đổi phương pháp sử dụng thuốc sinh học qua đường hít.

Mặc dù các chế phẩm dạng hít đã đạt đến độ chín muồi trong thương mại hóa, một lĩnh vực tiên tiến hơn gần đây liên quan đến các chế phẩm sinh học dạng tiêm và vắc-xin chịu nhiệt. Phương pháp sấy phun mang lại cơ hội độc đáo để sản xuất bột khô ít nhạy cảm với sự dao động nhiệt độ và có thể loại bỏ các yêu cầu nghiêm ngặt về phân phối chuỗi lạnh ( Huang và cộng sự, 2022 ). Đặc điểm này rất cần thiết đối với các môi trường hạn chế nguồn lực, nơi các hạn chế về cơ sở hạ tầng cản trở việc phân phối các loại thuốc nhạy cảm với nhiệt độ. Tuy nhiên, việc chuyển đổi từ dạng hít sang dạng tiêm bằng phương pháp sấy phun mang lại những phức tạp kỹ thuật và quy định mới. Các chế phẩm dạng tiêm phải đáp ứng các tiêu chuẩn vô trùng và hoàn nguyên nghiêm ngặt, và các áp lực vật lý hóa học của quá trình phun sương và sấy khô có thể làm thay đổi cấu trúc protein, dẫn đến sự kết tụ hoặc mất hoạt tính sinh học. Do đó, các chiến lược bào chế ngày càng tập trung vào thiết kế tá dược – đặc biệt là đường, axit amin và chất hoạt động bề mặt – để bảo vệ chống lại sự biến tính và ứng suất giao diện trong quá trình phun sương.

Trong lĩnh vực sản xuất vắc-xin, phương pháp sấy phun đang nổi lên như một cách tiếp cận mang tính đột phá nhằm tăng cường tính ổn định nhiệt và tính linh hoạt trong vận chuyển. Đại dịch COVID-19 đã cho thấy sự dễ bị tổn thương của các nền tảng vắc-xin dựa trên mRNA, vốn phụ thuộc vào việc bảo quản ở nhiệt độ cực thấp, như trường hợp của các vắc-xin Pfizer-BioNTech, Moderna và CureVac ( Kanojia et al., 2017 ; Pinto et al., 2021 ; Arpagaus, 2023 ). Từ đó, phương pháp sấy phun đã được nghiên cứu chuyên sâu như một phương pháp chuyển đổi các công thức dạng lỏng thành dạng bột rắn, từ đó giảm thiểu sự phụ thuộc vào chuỗi cung ứng lạnh. Trong hai thập kỷ qua, số lượng các nghiên cứu báo cáo về sự ổn định được cải thiện của vắc-xin khô đã tăng lên đáng kể. Đến năm 2021, khoảng 26% vắc-xin được WHO chứng nhận có sẵn ở dạng bột khô, chủ yếu được sản xuất bằng phương pháp đông khô. Mặc dù chưa có vắc-xin sấy phun nào được phê duyệt thương mại, kỹ thuật này mang lại một số lợi thế rõ rệt: khả năng chịu nhiệt tốt hơn, giảm yêu cầu bảo quản lạnh, đơn giản hóa vận chuyển và tiềm năng cho các phương thức phân phối thay thế, chẳng hạn như tiêm chủng qua đường mũi hoặc đường hít.

Các nghiên cứu hiện tại tập trung vào vắc-xin sấy phun nhắm vào bệnh lao, cúm và rotavirus, nhằm mục đích tạo ra các công thức ổn định nhiệt phù hợp để bảo quản ở nhiệt độ phòng. Một hướng đi đầy triển vọng liên quan đến việc sấy phun vắc-xin mRNA thành dạng bột ổn định nhiệt dùng cho đường hô hấp hoặc đường mũi ( Sarode et al., 2024 ). Những phát triển này có thể cách mạng hóa việc phân phối vắc-xin, đặc biệt là ở những khu vực hạn chế tiếp cận với hệ thống hậu cần siêu lạnh. Tuy nhiên, sự chuyển dịch sang vắc-xin sấy phun mang đến những thách thức riêng so với các loại vắc-xin dạng lỏng hoặc đông khô truyền thống. Áp lực nhiệt, lực cắt và ứng suất giao diện mạnh mẽ vốn có trong quá trình sấy phun có thể làm tổn hại tính toàn vẹn cấu trúc của các hạt nano lipid và axit nucleic mà chúng bao bọc. Những ứng suất này có thể gây ra sự phân mảnh RNA, quá trình oxy hóa lipid hoặc sự tách pha, do đó làm giảm khả năng sinh miễn dịch. Hơn nữa, năng suất quy trình cao cần thiết cho sản xuất vắc-xin đặt ra thách thức trong việc đảm bảo hình thái hạt đồng nhất và khả năng tái tạo liều lượng.

Các hạn chế bổ sung bao gồm khả năng mở rộng quy mô quy trình, chi phí công thức và yêu cầu xử lý sau sản xuất. Thiết bị có độ chính xác cao và kiểm soát môi trường nghiêm ngặt là cần thiết để ngăn ngừa ô nhiễm, đặc biệt là trong quá trình sản xuất vắc xin sống giảm độc lực hoặc vắc xin tái tổ hợp. Hơn nữa, bột vắc xin sấy phun thường cần được pha loãng trước khi sử dụng, đòi hỏi phải có chất pha loãng và có thể làm phức tạp việc sử dụng tại hiện trường ở những môi trường hạn chế nguồn lực ( Arpagaus, 2023 ). Do đó, sự thành công thực tiễn của vắc xin sấy phun phụ thuộc vào việc giải quyết những thách thức cụ thể về quy trình và công thức này, đặc biệt là bằng cách tối ưu hóa ma trận tá dược giúp ổn định các phân tử sinh học không bền và giảm thiểu sự phân hủy do lực cắt gây ra.

Tóm lại, sấy phun đã phát triển từ một quy trình sấy công nghiệp thành một nền tảng đa năng để sản xuất bột dược phẩm sinh học và vắc-xin. Phương pháp này hiện chiếm vị trí quan trọng trong việc phát triển các sản phẩm sinh học thế hệ mới, nơi hội tụ sự ổn định của công thức, sự tiện lợi cho bệnh nhân và tính độc lập với chuỗi cung ứng lạnh. Tuy nhiên, những tiến bộ này đi kèm với những yêu cầu công nghệ mới: duy trì tính toàn vẹn phân tử dưới áp lực quy trình khắc nghiệt, đảm bảo vô trùng và đồng nhất trong các hoạt động quy mô lớn, và đạt được sự chấp thuận của cơ quan quản lý đối với các công thức bột khô phức tạp. Giải quyết những thách thức này thông qua tối ưu hóa liên ngành, liên kết kỹ thuật quy trình, khoa học vật liệu và ổn định phân tử, sẽ định hình hướng đi tương lai của sấy phun trong lĩnh vực dược phẩm sinh học.

 

5.2. Sấy phun trong y học nano: Những thách thức kỹ thuật và những tiến bộ quan trọng

Các chất mang nano như hạt nano lipid (LNP), chất mang lipid cấu trúc nano, cubosome và micelle polymer đã trở thành công cụ thiết yếu trong việc phân phối thuốc hiện đại, cho phép giải phóng có kiểm soát các phân tử hoạt tính sinh học, tăng cường độ hòa tan của các loại thuốc khó tan trong nước và cải thiện khả năng thẩm thấu qua các rào cản sinh học ( Almurshedi et al., 2021 ; Drago et al., 2021 ; Deruyver et al., 2023 ; Sipos et al., 2025 ). Sự kết hợp giữa công nghệ nano và kỹ thuật dược phẩm đã đưa phương pháp sấy phun trở thành kỹ thuật đột phá để chuyển đổi các huyền phù nano dạng lỏng thành các công thức dạng bột khô bền vững về mặt vật lý, đồng thời vẫn giữ được các đặc tính ở cấp độ nano. Sự chuyển đổi này giải quyết các nút thắt quan trọng trong việc lưu trữ, vận chuyển và sử dụng thuốc nano, đặc biệt là sự không ổn định của các dung dịch phân tán trong nước và khả năng bị kết tụ hoặc thủy phân trong quá trình bảo quản.

Tuy nhiên, việc tích hợp hệ thống chất mang nano vào quá trình sấy phun đặt ra những thách thức riêng biệt về mặt vật lý, hóa học và kỹ thuật. Khác với các loại thuốc phân tử thông thường, chất mang nano có cấu trúc phức tạp, nhạy cảm với bề mặt và dễ bị phân hủy nhiệt, khiến chúng dễ bị ảnh hưởng bởi nhiệt, lực cắt và sự mất nước. Do đó, mục tiêu của sấy phun trong y học nano không chỉ là tạo ra bột có tính chất chảy và khí động học tối ưu mà còn đảm bảo các hạt nano được bao bọc vẫn giữ được các thuộc tính vật lý, hóa học ban đầu, chẳng hạn như kích thước, điện tích bề mặt và hoạt tính sinh học, sau khi tái cấu trúc.

Tuy nhiên, đối với các đường dùng thuốc cụ thể, bột sấy phun phải đáp ứng các yêu cầu nhất định. Đối với các ứng dụng đưa thuốc vào phổi, bột dạng khí dung phải có đường kính khí động học từ 1 đến 5 μm để đạt được sự lắng đọng ở các vùng sâu của phổi. Tuy nhiên, bản thân các hạt nano thường có kích thước dưới 200 nm và sẽ bị thở ra nếu được đưa vào dưới dạng các thực thể riêng lẻ. Điều này đòi hỏi chiến lược kỹ thuật “nano-thành-micro”, trong đó các hạt nano được nhúng vào ma trận vi hạt giúp tạo điều kiện lắng đọng khí động học đồng thời bảo toàn chức năng ở cấp độ nano sau khi tái hydrat hóa ( Quarta et al., 2021 ; Quarta et al., 2023 ). Sau khi hít vào, các vi cầu này hòa tan trong dịch phổi, giải phóng các hạt nano cấu thành ở dạng ban đầu, không bị kết tụ.

Việc hiện thực hóa thành công thiết kế hai thang đo này đòi hỏi sự tương tác phức tạp giữa công thức, động học sấy giọt và lựa chọn tá dược. Quá trình sấy phun phải cân bằng một số yêu cầu cạnh tranh: (i) duy trì kích thước và hình thái khí động học cần thiết cho việc đưa thuốc vào sâu trong phổi, (ii) bảo toàn tính toàn vẹn của hạt nano trước các ứng suất nhiệt và cơ học, và (iii) đảm bảo sự phân tán hoàn toàn thành các huyền phù nano đơn phân tán. Độ chính xác kỹ thuật cần thiết để kiểm soát đồng thời các thuộc tính này là điểm khác biệt giữa sấy phun trong y học nano và việc sử dụng nó trong các công thức thông thường.

Một trong những trở ngại kỹ thuật quan trọng nhất là quản lý các ứng suất do quá trình gây ra, đe dọa tính toàn vẹn của hạt nano. Trong quá trình phun sương, dung dịch đầu vào chịu tốc độ cắt cao và sự bay hơi dung môi nhanh chóng, tạo ra các ứng suất giao diện đáng kể và gradient nồng độ. Đối với các hệ thống nhạy nhiệt như chất mang gốc lipid hoặc hạt nano chứa axit nucleic, những ứng suất này có thể gây ra sự sụp đổ cấu trúc, chuyển pha lipid hoặc sự phân hủy các hoạt chất được bao bọc. Ví dụ, Zimmermann et al. (2022) đã nghiên cứu các hạt nano lipid chứa RNA được sấy phun và chứng minh rằng việc tối ưu hóa quy trình là rất cần thiết để duy trì hoạt tính sinh học. Thông qua việc điều chỉnh cẩn thận nhiệt độ đầu vào/đầu ra và thành phần tá dược, họ đã thu được bột ổn định với sự phân hủy RNA tối thiểu (∼150 nm) và khả năng ức chế gen hiệu quả (>95% giảm biểu hiện).

Những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định một phạm vi hoạt động hẹp, phù hợp với cả các ràng buộc lý hóa của chất mang nano và các yêu cầu nhiệt động học của quá trình sấy. Để thiết lập phạm vi này, việc sàng lọc công thức phải được thực hiện trước khi thiết kế quy trình, kết hợp phân tích nhiệt dự đoán và các thử nghiệm độ ổn định để xác định các điều kiện sấy an toàn. Các tá dược như đường (ví dụ: trehalose, lactose) và polyol hoạt động như các ma trận ổn định, tạo thành các mạng lưới dạng thủy tinh bao bọc các hạt nano và giảm thiểu biến dạng do lực cắt gây ra. Các phương pháp "vỏ bảo vệ" như vậy giúp giảm thiểu hư hại cấu trúc đồng thời tăng cường khả năng phân tán lại của bột.

Thách thức lớn thứ hai nằm ở việc ngăn ngừa sự kết tụ của các hạt nano và đồng thời điều chỉnh các đặc tính khí động học của các vi hạt thu được. Sự kết tụ thường xảy ra do sự mất nước nhanh chóng và sự gia tăng nồng độ hạt ở cuối quá trình làm khô giọt. Khi các hạt nano tiếp xúc gần nhau trong một giọt đang co lại, lực van der Waals và lực mao dẫn có thể gây ra sự kết tụ không thể đảo ngược. Do đó, thiết kế công thức phải đảm bảo rằng các tá dược tạo thành một rào cản không gian thích hợp trong quá trình loại bỏ dung môi.

Các tá dược như mannitol và leucine đặc biệt hiệu quả trong việc tạo ma trận, hỗ trợ khả năng phân tán và kỹ thuật tạo hạt ( Gordon et al., 2024 ). Tuy nhiên, tỷ lệ của chúng ảnh hưởng đáng kể đến kích thước và độ đồng nhất của các hạt nano sau khi phân tán lại ( Quarta et al., 2021 ; Quarta et al., 2023 ). Mannitol góp phần hình thành lớp vỏ tinh thể và kiểm soát độ ẩm, trong khi L-leucine, một axit amin kỵ nước, nhanh chóng di chuyển đến bề mặt giọt, làm giảm độ kết dính và cải thiện khả năng chảy của bột ( Berruyer et al., 2023 ). Thiết kế hình thái, chẳng hạn như tạo ra các cấu trúc rỗng, nhăn hoặc lượn sóng, tiếp tục cải thiện quá trình tạo sol khí bằng cách giảm mật độ khối lượng và tăng cường phần có thể hít vào. Việc kiểm soát chính xác động học đông đặc của giọt do đó chi phối cả khí động học của hạt và sự bảo tồn ở quy mô nano, minh họa cho sự phức tạp của kỹ thuật đa quy mô độc đáo trong quá trình sấy phun từ nano sang micro.

Ngoài các đặc tính vật lý của bột, một lĩnh vực tiên tiến khác trong y học nano – công nghệ sấy phun – liên quan đến khả năng nhắm mục tiêu sinh học và vượt qua các rào cản sinh học. Khi được lắng đọng, các hạt nano phải vượt qua các rào cản sinh học, đặc biệt là lớp niêm mạc và biểu mô, mà không làm mất đi chức năng của chúng. Do đó, thiết kế phải xem xét hai chiến lược trái ngược nhau: công thức trơ với niêm mạc so với công thức bám dính với niêm mạc.

Đối với các bệnh như xơ nang, nơi chất nhầy đặc quánh cản trở nghiêm trọng sự khuếch tán, các hạt nano trơ với chất nhầy là rất cần thiết. Chai et al. (2020) đã chứng minh rằng các hạt trơ với chất nhầy được sấy phun có thể duy trì hệ số khuếch tán trong chất nhầy đường hô hấp của người và đờm của bệnh nhân xơ nang tương đương với các tiền chất dạng lỏng của chúng, cho thấy sự bảo tồn thành công các đặc tính bề mặt. Ngược lại, các hệ thống bám dính chất nhầy khai thác tương tác tĩnh điện hoặc liên kết hydro để tăng thời gian lưu giữ và khả năng thẩm thấu. Ví dụ, các hạt nano hình lập phương được phủ chitosan thể hiện tương tác mạnh với các mucin mang điện tích âm do điện thế zeta dương cao của chúng, dẫn đến sự gia tăng khả năng thẩm thấu biểu kiến ​​gấp nghìn lần so với các hệ thống không được phủ ( Deruyver et al., 2023 ). Tương tự, các micelle polymer được sấy phun nano được biến đổi bằng axit hyaluronic thể hiện cả tác dụng bám dính chất nhầy và dưỡng ẩm, làm lỏng tạm thời các mối nối chặt chẽ của biểu mô và tạo điều kiện cho sự thâm nhập sâu hơn vào mô ( Sipos et al., 2025 ).

Hai chiến lược này minh họa cách thức sấy phun không chỉ là một bước sấy mà còn là một công cụ kỹ thuật bề mặt có khả năng bảo tồn hoặc tạo ra các đặc tính giao diện cụ thể cần thiết cho hiệu quả sinh học. Tuy nhiên, điều này cũng đặt ra những hạn chế mới trong công thức: duy trì các chức năng hoạt động bề mặt trong quá trình sấy ở nhiệt độ cao và ngăn ngừa sự phân hủy hoặc sắp xếp lại của chúng tại giao diện không khí-chất lỏng.

Một yếu tố quan trọng khác cần xem xét trong quá trình sấy phun nanomedicine là tính ổn định lâu dài và kiểm soát độc tính tế bào. Bột sấy phun dạng vô định hình, mặc dù thường dễ tan hơn, nhưng lại không ổn định về mặt nhiệt động học và dễ bị kết tinh hoặc vỡ vụn do độ ẩm. Độ ẩm dư đóng vai trò quyết định đến độ ổn định khi bảo quản và khả năng phân tán lại. Việc duy trì hàm lượng nước dư dưới 5% thường là cần thiết để bảo toàn kích thước hạt nano và hoạt tính sinh học.

Song song đó, sự an toàn của công thức bào chế phải được cân bằng với hiệu quả điều trị. Các tá dược mang điện tích dương được sử dụng để thúc đẩy sự hấp thu tế bào hoặc bám dính niêm mạc có thể làm tăng độc tính tế bào. Các lipid và polyme cation như chitosan có thể phá vỡ màng tế bào ở nồng độ cao hơn. Do đó, thiết kế công thức bào chế phải tối ưu hóa cẩn thận mật độ điện tích và tỷ lệ tá dược để đạt được tương tác sinh học đầy đủ mà không ảnh hưởng đến khả năng sống sót của tế bào.

Việc bổ sung chất chống oxy hóa và chất hút ẩm có thể giúp ổn định bột hơn nữa bằng cách giảm thiểu sự phân hủy do oxy hóa, đặc biệt là trong các chất mang nano gốc lipid.

Mặc dù có tính phức tạp vốn có, phương pháp sấy phun đã trở thành một nền tảng không thể thiếu trong phát triển y học nano. Khả năng độc đáo của nó trong việc chuyển đổi các huyền phù nano không ổn định thành bột khô, có thể hít hoặc có thể hòa tan lại với các đặc tính khí động học và giao diện có thể điều chỉnh được, đã biến nó thành nền tảng cho thế hệ tiếp theo của các hệ thống phân phối thuốc. Quan trọng hơn, những thách thức mới mà nó mang lại, bao gồm tích hợp quy trình đa quy mô, bảo tồn cấu trúc nano dưới tác động của áp lực, duy trì hóa học bề mặt và giảm thiểu độc tính tế bào, đang thúc đẩy sự phát triển của cả kỹ thuật quy trình và khoa học bào chế.

Tóm lại, sấy phun trong y học nano đại diện cho sự giao thoa mạnh mẽ nhưng đầy thách thức giữa khoa học vật liệu, nhiệt động lực học và kỹ thuật sinh học. Yêu cầu duy trì độ chính xác ở cấp độ nano trong một nền tảng phân phối ở cấp độ vi mô đã biến sấy phun từ một quy trình thông thường thành một công nghệ tiên tiến, đa chiều, có khả năng định hình tương lai của việc phân phối thuốc có mục tiêu và cá nhân hóa.

 

5.3. Tương lai của công nghệ sấy phun vô trùng

Khi công nghệ sấy phun mở rộng vai trò trong sản xuất dược phẩm sinh học, sấy phun vô trùng đang nổi lên như một bước tiến công nghệ quan trọng, kết nối hiệu quả quy trình với các yêu cầu vô trùng nghiêm ngặt của các sản phẩm sinh học dùng đường tiêm và đường hít ( Siew, 2016 ). Sấy phun dược phẩm truyền thống chủ yếu được thực hiện trong điều kiện không vô trùng hoặc bán vô trùng, với việc khử trùng thường được thực hiện sau quá trình xử lý thông qua lọc, chiếu xạ hoặc đóng gói vô trùng. Tuy nhiên, việc sử dụng ngày càng nhiều các sản phẩm sinh học nhạy cảm cao, chẳng hạn như kháng thể đơn dòng, peptit, axit nucleic và vắc xin, khiến nhiều bước khử trùng sau đó trở nên không thực tế hoặc gây hư hại. Do đó, sấy phun vô trùng nhằm mục đích tích hợp đảm bảo vô trùng trực tiếp trong quá trình sấy, từ đó tạo ra bột vô trùng phù hợp để đóng gói vô trùng ngay lập tức hoặc sử dụng trực tiếp mà không cần khử trùng thêm ( Arpagaus, 2023 ).

Hầu hết các máy sấy phun, hoạt động trong điều kiện cGMP được kiểm định trong phòng sạch ISO 7 hoặc ISO 8, có thể tạo ra bột có tải lượng vi sinh thấp nhưng không thể đáp ứng các yêu cầu vô trùng.

Việc duy trì độ vô trùng trong máy sấy phun hoạt động liên tục đặt ra nhiều thách thức kỹ thuật. Những thách thức quan trọng nhất bao gồm:

• 1. Khử trùng khí sấy: không khí sấy hoặc nitơ phải được lọc qua các bộ lọc vô trùng hiệu quả cao (thường có kích thước lỗ lọc 0,22 μm) để loại bỏ vi sinh vật. Các bộ phận gia nhiệt bằng khí không được làm ảnh hưởng đến độ vô trùng hoặc đưa các hạt rắn vào.
• 2. Phun sương vô trùng: bộ phận phun sương, dù là vòi phun hai chất lỏng hay đĩa quay, phải được khử trùng trước khi sử dụng và được cách ly khỏi ô nhiễm môi trường. Hệ thống phun sương thường là mắt xích yếu nhất trong thiết kế vô trùng vì chúng bao gồm các bộ phận chuyển động tốc độ cao và hình dạng phức tạp khó khử trùng.
• 3. Thu gom bột kín: bột phải được thu gom trong các hộp chứa vô trùng dưới luồng khí laminar hoặc được đổ trực tiếp vào các lọ bên trong buồng cách ly vô trùng. Mỗi điểm chuyển giao đều tiềm ẩn nguy cơ nhiễm bẩn.

Trong trường hợp này, mặc dù các thành phần cốt lõi tương tự như các thiết bị tiêu chuẩn được mô tả trong các chương trước, máy sấy phun vô trùng phải được thiết kế và sản xuất đặc biệt để hoạt động trong điều kiện vô trùng. Thiết kế phải đáp ứng các yêu cầu của phòng sạch, bao gồm các bộ lọc vô trùng và hệ thống ngăn chặn. Để đảm bảo cả không khí và thiết bị đều không bị nhiễm bẩn, quá trình sấy phun thường dựa vào lọc không khí vô trùng và hệ thống vòng kín để duy trì điều kiện vô trùng ( Hình 10 ). Điều này trở nên khả thi nhờ những tiến bộ trong bộ lọc HEPA (High-Efficiency Particulate Air). Mô tả đầu tiên về máy sấy phun vô trùng xuất hiện vào năm 1975 ( Masters và Vestergaard, 1975 ), trong khi nhà máy sấy phun vô trùng đầu tiên trên thế giới (nhà máy Cambridge Biostability) để sản xuất vắc-xin vô trùng theo tiêu chuẩn cGMP được khai trương vào năm 2009 tại Leicester (Anh).

Để tăng tuổi thọ của bộ lọc HEPA, các bộ lọc sơ cấp thường được lắp đặt trước đường dẫn khí đầu vào, và các bộ lọc túi được đặt cho khí thải của quá trình trước bộ lọc HEPA đầu ra. Bộ lọc HEPA đầu vào khí sấy được đặt sau bộ gia nhiệt, đảm bảo rằng mọi chất gây ô nhiễm được giữ lại trước khi đi vào buồng sấy. Dung dịch cấp liệu được bơm qua bộ lọc vô trùng nội tuyến; đối với các huyền phù, cần có quy trình chuẩn bị vô trùng để duy trì điều kiện vô trùng ở giai đoạn đầu của quá trình. Mặc dù bộ lọc HEPA rất cần thiết để lọc không khí đi vào hệ thống, hiệu suất và tính toàn vẹn của cả bộ lọc HEPA và bộ lọc vô trùng dùng cho chất lỏng phải được kiểm định. Quá trình kiểm định thường bao gồm nhiều thử nghiệm, bao gồm thử nghiệm điểm bong bóng, thử nghiệm DOP (còn được gọi là thử nghiệm DEHS) và thử nghiệm rò rỉ của các gioăng hệ thống. Thử nghiệm điểm bong bóng thường được sử dụng để kiểm định các bộ lọc vô trùng, chẳng hạn như các bộ lọc có kích thước lỗ 0,22 μm, để đảm bảo rằng không có vi sinh vật nào có thể xâm nhập qua bộ lọc. Thử nghiệm không phá hủy này được thực hiện bằng cách làm bão hòa bộ lọc với chất lỏng có sức căng bề mặt thấp (ví dụ: nước hoặc cồn isopropyl) và thổi khí nén vào phía trước. Áp suất được tăng dần cho đến khi không khí đi qua lỗ lớn nhất, tạo thành bọt khí đầu tiên, được phát hiện bởi cảm biến áp suất. Áp suất điểm bọt khí thu được được so sánh với thông số kỹ thuật của nhà sản xuất để xác nhận tính toàn vẹn của bộ lọc; nếu điểm bọt khí đo được đáp ứng giá trị dự kiến, bộ lọc được coi là còn nguyên vẹn ( Arpagaus, 2023 ). Đối với bộ lọc HEPA, được thiết kế để loại bỏ ít nhất 99,97% các hạt nhỏ đến 0,3 μm, một phương pháp xác nhận khác được sử dụng: thử nghiệm DOP, còn được gọi là thử nghiệm DEHS (sử dụng Diethylhexyl Sebacate làm sol khí), được sử dụng để xác minh hiệu quả của chúng. Thử nghiệm này thường được thực hiện tại chỗ, trong đó sol khí của các hạt DEHS được bơm vào luồng không khí phía trước bộ lọc HEPA. Các điểm lấy mẫu tạm thời được sử dụng để đo nồng độ hạt phía trước và phía sau bộ lọc bằng máy đo quang phổ. Thiết bị này đo nồng độ hạt để xác định xem bộ lọc có giữ lại hiệu quả các hạt khí dung hay không. Việc đảm bảo tính toàn vẹn của các gioăng và vòng đệm của hệ thống cũng vô cùng quan trọng, vì ngay cả một rò rỉ nhỏ cũng có thể ảnh hưởng đến độ vô trùng. Các thử nghiệm rò rỉ được thực hiện để phát hiện rò rỉ không khí hoặc khí tại các điểm quan trọng nơi sử dụng gioăng, chẳng hạn như cửa, mặt bích và các điểm kết nối. Thông thường, một thử nghiệm giảm áp suất được thực hiện, trong đó hệ thống được nén áp suất, và bất kỳ sự giảm áp suất nào theo thời gian đều cho thấy khả năng rò rỉ.

Toàn bộ thiết bị phải tuân thủ các tiêu chuẩn nghiêm ngặt về độ hoàn thiện bề mặt, vật liệu và thiết kế để đảm bảo độ sạch, khả năng khử trùng và khả năng chống ăn mòn. Theo tiêu chuẩn ASME BPE, các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm phải có độ nhám trung bình tối đa ( Ra ) là 0,38 μm, với các tùy chọn đánh bóng cơ học hoặc đánh bóng điện hóa; phương pháp sau mang lại độ nhẵn mịn cao hơn và giảm thiểu nguy cơ ô nhiễm. Hơn nữa, thiết bị phải có các cạnh được bo tròn và các mối hàn không có khe hở để ngăn ngừa sự tích tụ cặn sản phẩm và đảm bảo việc làm sạch hiệu quả. Các vật liệu như thép không gỉ 316L được ưu tiên sử dụng vì khả năng chống ăn mòn cao và tương thích với các phương pháp xử lý thụ động hóa và đánh bóng điện hóa, giúp bảo vệ thêm chống ăn mòn và cải thiện khả năng làm sạch. Số lượng các bộ phận tiếp xúc với sản phẩm cần được giảm thiểu để giảm nguy cơ rò rỉ, điều này đặc biệt quan trọng trong các hệ thống đường ống.

Thiết kế phải đảm bảo người vận hành có thể kiểm tra toàn bộ bề mặt bên trong để dễ dàng bảo trì và vệ sinh. Ngoài ra, quy trình cần được duy trì ở áp suất dương nhẹ để ngăn các chất gây ô nhiễm bên ngoài xâm nhập vào hệ thống (0,069 bar) ( Ohtake et al., 2020 ). Mặc dù các chế phẩm sinh học chủ yếu là dung dịch nước, huyền phù hoặc nhũ tương có thể được xử lý trong cấu hình máy sấy phun hở, một trong những phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất là vận hành với nitơ trong vòng kín để loại bỏ nguy cơ ô nhiễm tiềm tàng, mặc dù điều này làm tăng chi phí. Điều này cũng có thể hữu ích nếu vắc-xin cần được bảo vệ khỏi quá trình oxy hóa. Một giải pháp được đánh giá cao, đặc biệt là ở quy mô thí điểm và lớn hơn, là cấu hình "xuyên tường" của thiết bị, có thể duy trì tất cả các khu vực kỹ thuật và tiện ích của thiết bị được tách biệt khỏi quy trình và các khu vực tiếp xúc với sản phẩm sạch ( Arpagaus, 2023 ).

Về quy trình khử trùng, trong khi ở quy mô nhỏ, việc tháo rời và khử trùng có thể được thực hiện ở cấp độ linh kiện, thì ở quy mô lớn, thiết bị cũng phải tương thích với các quy trình khử trùng tại chỗ, làm cho nó phù hợp với các chu kỳ làm sạch và khử trùng lặp đi lặp lại, điều cần thiết để duy trì điều kiện vô trùng. Các phương pháp hiện đang được sử dụng bao gồm: i) khử trùng bằng hơi nước tại chỗ (SIP), ii) khử trùng bằng nhiệt khô, iii) hydro peroxide hóa hơi (VHP), và iv) etylen oxit hóa hơi (VEtO). Hiện nay, khử trùng SIP là phương pháp tiêu chuẩn, bao gồm việc tiếp xúc bề mặt bên trong của thiết bị với nhiệt độ 121–135 °C dưới áp suất 2–3 bar trong ít nhất 20 phút. Tuy nhiên, phương pháp này có một số nhược điểm; áp suất cao hơn cần thiết có nghĩa là các mối hàn và cấu trúc chịu áp suất của thiết bị phải chịu được các điều kiện này, điều này đòi hỏi thép dày hơn và các bộ phận gia cố bổ sung, làm cho thiết bị nặng hơn đáng kể. Thường cần có các cảm biến áp suất hệ thống đặc biệt, bẫy ngưng tụ và lớp cách nhiệt bổ sung. Không được để các bộ phận có ren tiếp xúc với SIP để loại bỏ các khe hở có thể chứa vi sinh vật và tránh bị khử trùng. Hơi nước và áp suất cao được tạo ra trong quá trình SIP cũng phải được dẫn qua đường cấp liệu, đường khí phun sương, đường khí xử lý, vòi phun và bộ lọc, cũng như buồng sấy phun và hệ thống đường ống liên quan. Hơn nữa, kỹ thuật này phải đi kèm với việc rửa bề mặt bằng nước vô trùng; thực tế, bản thân quá trình SIP không thể khử pyrogen hoặc loại bỏ các pyrogen, chẳng hạn như nội độc tố ( Arpagaus, 2023 ).

Vì máy sấy phun là loại thiết bị sấy hoạt động trong điều kiện gia nhiệt, phương pháp truyền thống bao gồm việc sử dụng nhiệt khô để khử trùng các bộ phận tiếp xúc với sản phẩm. Trong trường hợp này, cần duy trì nhiệt độ cao hơn, khoảng 170 °C, trên các bề mặt bên trong trong 2-4 giờ để đảm bảo Mức độ Đảm bảo Vô trùng (SAL) cuối cùng đạt 10⁻⁶ ^theo yêu cầu của Eudralex Tập 4, Phụ lục 1 (Hướng dẫn GMP của EU về Sản xuất Thuốc Vô trùng) ( EudraLex, 2025 ). Việc khử pyrogen hoàn toàn, ngay cả khi khả thi, cũng sẽ là một thách thức trong trường hợp này do khả năng gia nhiệt thấp của khí khô và khó khăn trong việc duy trì nhiệt độ thích hợp trên bề mặt bên trong. Sự hiện diện của các điểm lạnh (ví dụ: tại điểm nối) đòi hỏi phải có bộ gia nhiệt chính quá khổ, có khả năng làm nóng hiệu quả ngay cả các bề mặt xa, mặc dù tiêu tốn năng lượng đáng kể. Vì lý do này, lớp cách nhiệt bổ sung hoặc các tấm chăn gia nhiệt bổ sung được lắp đặt dọc theo các đường ống và các bộ phận. Quy trình này có thể phù hợp với các thiết bị nhỏ, nơi thiết kế nhỏ gọn giúp tăng hiệu quả gia nhiệt và tạo điều kiện thuận lợi cho việc theo dõi nhiệt độ ( Ohtake et al., 2020 ).

Trong bối cảnh khử trùng dược phẩm và công nghệ sinh học, VHP và VEtO là hai phương pháp chính được sử dụng để khử trùng sinh học. VHP ngày càng được ưa chuộng do thời gian chu kỳ ngắn, hoạt động ở nhiệt độ thấp và các sản phẩm phụ không độc hại (nước và oxy), lý tưởng cho việc khử trùng các buồng cách ly dược phẩm, dây chuyền chiết rót và thiết bị y tế ( Meleties et al., 2023 ). VHP loại bỏ hiệu quả một phổ rộng các vi sinh vật, đạt được mức giảm tải lượng vi sinh vật hơn 6 bậc logarit. Tuy nhiên, nó chủ yếu là chất khử trùng bề mặt với khả năng thẩm thấu hạn chế, điều này có thể gây khó khăn trong việc tiếp cận các ống hoặc khoang hẹp. Vì lý do này, chu kỳ chân không được sử dụng để loại bỏ không khí và tăng cường hiệu quả khử trùng bằng VHP, cho phép hơi thẩm thấu sâu hơn vào các khoang và đảm bảo phân bố đồng đều hơn, do đó tăng khả năng khử trùng hiệu quả. Ngược lại, EtO vượt trội trong việc khử trùng các vật liệu có cấu trúc sâu hoặc phức tạp, chẳng hạn như lòng ống và ống dẫn, nhờ khả năng thẩm thấu vượt trội của nó. Tuy nhiên, việc sử dụng nó đang giảm dần do những lo ngại đáng kể về sức khỏe và an toàn, bao gồm khả năng gây ung thư, tính dễ cháy và nhu cầu sục khí rộng rãi để loại bỏ các sản phẩm phụ độc hại như ethylene glycol và ethylene chlorohydrin. Mặc dù hiệu quả trong việc khử trùng các thiết bị nhạy cảm với nhiệt độ, nhưng những hạn chế về quy định và tác động đến môi trường khiến nó trở thành một lựa chọn ít khả thi hơn để sử dụng rộng rãi ( Gustin, 2021 ). Việc ngày càng nhiều người sử dụng VHP trong môi trường vô trùng phù hợp với xu hướng của ngành công nghiệp hướng tới các phương pháp khử trùng an toàn hơn và bền vững hơn. Tuy nhiên, sự tồn tại dai dẳng của hydrogen peroxide dư trong VHP tiềm ẩn rủi ro đáng kể, đặc biệt là đối với chất lượng của các liệu pháp protein, vốn dễ bị oxy hóa. Vì lý do này, để đảm bảo không còn VHP dư, việc thẩm định quy trình cần được thực hiện với sự chú ý đặc biệt đến giai đoạn sục khí ( Meleties et al., 2023 ).

Cuối cùng, trong máy sấy phun vô trùng, việc xử lý bột vô trùng đòi hỏi sự quản lý cẩn thận để ngăn ngừa ô nhiễm. Sản phẩm đã sấy khô thường được thu thập trong bình chứa bằng thép không gỉ, được bảo quản trong điều kiện cấp D, ISO 8. Các bình này trải qua quy trình SIP trước khi được chuyển đến phòng sạch máy sấy phun ở cấp C, ISO 7. Việc chuyển sản phẩm trong điều kiện vô trùng có thể thực hiện được bằng cách sử dụng các hệ thống như van bướm tách rời, đảm bảo rằng việc chuyển giao diễn ra trong điều kiện bảo vệ cấp A, ISO 5. Trình tự hoạt động bắt đầu bằng việc khử trùng phần hoạt động bằng quy trình SIP hoặc VHP. Sau đó, hai phần được khóa và niêm phong với nhau, để lộ các bề mặt bên trong ra khí khử trùng. Van bướm sau đó được mở để cho phép chuyển bột, với cả giao diện hoạt động và thụ động được niêm phong để ngăn chặn sự xâm nhập. Sau khi chuyển, các bộ phận được tách rời an toàn, duy trì độ vô trùng của hệ thống ( Hình 11 ). Các van bướm đặc biệt này được ưu tiên hơn van bi trong các quy trình này vì chúng cho phép thiết kế nhỏ gọn, hiệu quả hơn, dễ làm sạch và khử trùng hơn. Không giống như van bi, van bướm không giữ lại nhiều cặn bột, làm giảm nguy cơ nhiễm bẩn. Một số tác giả cũng báo cáo tính khả thi của việc sử dụng van kẹp để xả bột, nhưng việc sử dụng chúng trong điều kiện vô trùng gặp nhiều thách thức. Vật liệu cao su mềm dẻo, hiệu quả trong việc xả không nhiễm bẩn, khó khử trùng hơn so với bề mặt kim loại của van bướm, vì cao su có thể chứa chất gây ô nhiễm và bị phân hủy trong quá trình khử trùng. Đảm bảo vô trùng với van kẹp đòi hỏi quy trình SIP cẩn thận, nhưng nguy cơ nhiễm bẩn vẫn cao. Cuối cùng, van bướm thường được ưu tiên sử dụng để xử lý bột vô trùng do thiết kế cứng cáp của chúng, giúp dễ dàng khử trùng hơn và bảo vệ tốt hơn trong môi trường sản xuất liên tục. Tuy nhiên, van bướm là các bộ phận cơ khí chuyển động và cũng có thể gây ra nguy cơ nhiễm bẩn do ma sát và mài mòn, có khả năng giải phóng các hạt vào quy trình ( Arpagaus, 2023 ).

Các đặc tính vật lý của bột sấy phun, chẳng hạn như kích thước hạt, mật độ và hình thái, phải được kiểm soát cẩn thận để đảm bảo sản phẩm không chỉ vô trùng mà còn giữ được hoạt tính sinh học. Cuối cùng, vì quá trình sấy phun khiến các dược phẩm sinh học phải chịu các tác động như nhiệt và sự phun sương, việc tối ưu hóa cẩn thận các thông số quy trình là rất cần thiết để ngăn ngừa sự phân hủy các protein và peptide nhạy cảm trong khi vẫn duy trì tính vô trùng ( Donthi et al., 2024 ). Ứng suất cắt do sự phun sương gây ra có thể dẫn đến mất khoảng 15% hoạt tính sinh học, bởi vì trong quá trình phun sương, protein phải chịu tốc độ cắt cao, lên đến 105 s⁻¹ ^, đặc biệt là khi chúng đi qua lỗ phun. Tuy nhiên, sự phân hủy protein chủ yếu do tác động hiệp đồng của ứng suất cắt và ứng suất giao diện tại giao diện không khí-chất lỏng. Giao diện này tạo ra tỷ lệ diện tích bề mặt trên thể tích lớn, thúc đẩy sự giãn nở và kết tụ protein, dẫn đến sự không ổn định. Để giảm thiểu những ảnh hưởng này, việc tối ưu hóa các thông số phun sương, chẳng hạn như giảm áp suất phun, điều chỉnh tốc độ dòng chảy cấp liệu và tinh chỉnh thiết kế vòi phun, có thể giúp giảm sự phân hủy. Ngoài ra, việc bổ sung chất ổn định vào công thức được khuyến nghị để bảo vệ tính toàn vẹn của protein trong quá trình phun sương, từ đó đảm bảo tính ổn định của sản phẩm ( Barceló-Chong et al., 2024b ; Moino et al., 2024 ).

Nhìn chung, sấy phun vô trùng được xem là một công nghệ mới nổi có tiềm năng thúc đẩy nghiên cứu. Vì lý do này, một số phát minh và bằng sáng chế đã được đề cập nhằm cải thiện tính khả thi của các hệ thống và quy trình sấy phun vô trùng để sản xuất các thành phần dược phẩm và hoạt chất sinh học dạng khô ( Arpagaus, 2023 ).

Trong những năm tới, sự thành công của phương pháp sấy phun vô trùng sẽ phụ thuộc vào việc vượt qua các rào cản chính: đảm bảo khử trùng hoàn toàn các hệ thống kín, duy trì tính toàn vẹn sinh học của các phân tử dễ bị phân hủy bởi nhiệt, cho phép xử lý bột an toàn và tự động, và đạt được sự hài hòa về quy định. Nếu vượt qua được những thách thức này, phương pháp sấy phun vô trùng có thể định hình lại mô hình sản xuất dược phẩm sinh học, cung cấp một giải pháp thay thế liên tục, vô trùng và tiết kiệm năng lượng so với phương pháp đông khô.

Khi ngành chăm sóc sức khỏe toàn cầu chuyển hướng sang các loại thuốc sinh học nhạy cảm với nhiệt độ và có giá trị cao hơn, nhu cầu về các công thức dạng bột khô vô trùng, có khả năng mở rộng và ổn định sẽ tiếp tục tăng lên. Do đó, công nghệ sấy phun vô trùng đứng ở vị trí tiên phong trong kỹ thuật dược phẩm, một công nghệ không chỉ mang tính thích ứng mà còn mang tính chuyển đổi, sẵn sàng thu hẹp khoảng cách giữa sự đổi mới trong phòng thí nghiệm và thực tế công nghiệp trong sản xuất dược phẩm sinh học thế hệ tiếp theo.

---

6. Kết luận

Sấy phun là một công nghệ đã được khẳng định và có tính ứng dụng cao, từ lâu đã đóng vai trò nền tảng trong sản xuất bột ở nhiều lĩnh vực công nghiệp khác nhau. Khả năng chuyển đổi chất lỏng thành bột ổn định, dễ chảy với kích thước, hình thái và hàm lượng ẩm được kiểm soát đã khiến nó trở nên không thể thiếu trong sản xuất các sản phẩm chất lượng cao. Mặc dù những thách thức truyền thống – chẳng hạn như xử lý các hợp chất nhạy nhiệt hoặc các công thức giàu đường – đã hạn chế phạm vi ứng dụng của nó, nhưng những đổi mới công nghệ trong thiết kế thiết bị, tối ưu hóa quy trình và chiến lược công thức đã mở rộng đáng kể khả năng ứng dụng của nó.

Trong những thập kỷ gần đây, công nghệ sấy phun đã trải qua một sự chuyển đổi sâu sắc, vượt ra khỏi vai trò truyền thống trong ngành công nghiệp thực phẩm và hóa chất để trở thành một công nghệ nền tảng trong công nghệ sinh học và dược phẩm. Hiện nay, nó đóng vai trò trung tâm trong việc phát triển các liệu pháp hít, các hệ phân tán rắn vô định hình và các hệ thống giải phóng có kiểm soát, trong khi các ứng dụng mới nổi trong ổn định dược phẩm sinh học, bào chế vắc xin và y học nano làm nổi bật khả năng của nó trong việc giải quyết một số thách thức cấp bách nhất trong việc phân phối thuốc hiện đại. Sự phát triển song song của công nghệ sấy phun vô trùng càng nhấn mạnh tiềm năng của nó trong việc sản xuất bột vô trùng để tiêm truyền và vắc xin thế hệ mới.

Nhìn về phía trước, các nỗ lực nghiên cứu tập trung vào hiệu quả năng lượng, khả năng mở rộng và tính bền vững sẽ tiếp tục củng cố tầm quan trọng của phương pháp sấy phun trong sản xuất công nghiệp. Đồng thời, những đổi mới trong kỹ thuật hạt và quy trình vô trùng được kỳ vọng sẽ mở ra những chân trời điều trị mới. Với sự kết hợp độc đáo giữa tính linh hoạt, độ chính xác và khả năng thích ứng, phương pháp sấy phun không chỉ giữ vững mà còn mở rộng vai trò then chốt của mình như một công nghệ hỗ trợ cho tương lai của công nghệ sinh học và sản xuất dược phẩm.

 

---

Tài liệu tham khảo

1. Akbarbaglu Z., Peighambardoust S.H., Sarabandi K., Jafari S.M. Spray drying encapsulation of bioactive compounds within protein-based carriers; different options and applications. Food Chem. 2021;359 doi: 10.1016/j.foodchem.2021.129965. [DOI] [Google Scholar]
2. Alhajj N., O’Reilly N.J., Cathcart H. Designing enhanced spray dried particles for inhalation: A review of the impact of excipients and processing parameters on particle properties. Powder Technol. 2021;384:313–331. doi: 10.1016/j.powtec.2021.02.031. [DOI] [Google Scholar]
3. Alhajj N., O'Reilly N.J., Cathcart H. Quality by design – Spray drying of ciprofloxacin-quercetin fixed-dose combination intended for inhalation. Int. J. Pharm. 2023;642 doi: 10.1016/j.ijpharm.2023.123151. [DOI] [Google Scholar]
4. Almurshedi A.S., Aljunaidel H.A., Alquadeib B., Aldosari B.N., Alfagih I.M., Almarshidy S.S., Eltahir E.K.D., Mohamoud A.Z. Development of inhalable nanostructured lipid carriers for ciprofloxacin for non cystic fibrosis bronchiectasis treatment. Int. J. Nanomedicine. 2021;16:2405–2417. doi: 10.2147/IJN.S286896. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5. Aranaz I., Paños I., Peniche C., Heras A., Acosta N. Chitosan spray-dried microparticles for controlled delivery of venlafaxine hydrochloride. Molecules. 2017;22:1980. doi: 10.3390/molecules22111980. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Arpagaus C. Springer International Publishing; Cham, Switzerland: 2023. Spray Drying of Vaccines: from Laboratory Research to Industrial Applications. [DOI] [Google Scholar]
7. Arte K.S., Tower C.W., Mutukuri T.T., Chen Y., Patel S.M., Munson E.J., Tony Zhou Q. Understanding the impact of mannitol on physical stability and aerosolization of spray-dried protein powders for inhalation. Int. J. Pharm. 2024;25(650) doi: 10.1016/j.ijpharm.2023.123698. [DOI] [Google Scholar]
8. Arumugham T., Krishnamoorthy R., Al Yammahi J., Hasan S.W., Banat F. Spray dried date fruit extract with a maltodextrin/gum arabic binary blend carrier agent system: process optimization and product quality. Int. J. Biol. Macromol. 2023;238 doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.124340. [DOI] [Google Scholar]
9. Ashgriz N. Springer US; Boston, MA: 2011. Handbook of Atomization and Sprays: Theory and Applications. [DOI] [Google Scholar]
10. Barceló-Chong C.M., Filipe V., Nakach M., Ré M.I. How spray drying processing and solution composition can affect the mAbs stability in reconstituted solutions for subcutaneous injections. Part I: Contribution of processing stresses against composition. Int. J. Pharm. 2024;655 doi: 10.1016/j.ijpharm.2024.123925. [DOI] [Google Scholar]
11. Barceló-Chong C.M., Filipe V., Nakach M., Ré M.I. How spray drying processing and solution composition can affect the mAbs stability in reconstituted solutions for subcutaneous injections. Part II: Exploring each protein stabilizer effect. Int. J. Pharm. 2024;655 doi: 10.1016/j.ijpharm.2024.124014. [DOI] [Google Scholar]
12. Baumann J.M., Adam M.S., Wood J.D. Engineering advances in spray drying for pharmaceuticals. Ann. Rev. Chem. Biomol. Eng. 2021;7:217–240. doi: 10.1146/annurev-chembioeng-091720-034106. [DOI] [Google Scholar]
13. Berruyer P., Lindkvist M., Gracin S., Starciuc T., Bertarello A., Busi B., Schantz S., Emsley L. Hierarchy of the components in spray-dried, protein-excipient particles using DNP-Enhanced NMR Spectroscopy. Mol. Pharm. 2023;20:5682–5689. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00539. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
14. Boel E., Koekoekx R., Dedroog S., Babkin I., Vetrano M.R., Clasen C., Van Den Mooter G. Unraveling particle formation: from single droplet drying to spray drying and electrospraying. Pharmaceutics. 2020;12:625. doi: 10.3390/pharmaceutics12070625. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
15. Bögelein J., Lee G. Cyclone selection influences protein damage during drying in a mini spray-dryer. Int. J. Pharm. 2010;401:68–71. doi: 10.1016/j.ijpharm.2010.09.023. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
16. Bowen M., Turok R., Maa Y.F. Spray drying of monoclonal antibodies: investigating powder-based biologic drug substance bulk storage. Dry. Technol. 2013;31:1441–1450. doi: 10.1080/07373937.2013.796968. [DOI] [Google Scholar]
17. Cal K., Sollohub K. Spray drying technique. I: hardware and process parameters. J. Pharm. Sci. 2010;99:575–586. doi: 10.1002/jps.21886. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
18. Camacho-Lie M., Antonio-Gutiérrez O., López-Díaz A.S., Lopez-Malo A., Ramirez-Corona N. Factors influencing droplet size in pneumatic and ultrasonic atomization and its application in food processing. Discov. Food. 2023;3:23. doi: 10.1007/s44187-023-00065-5. [DOI] [Google Scholar]
19. Chai G., Hassan A., Meng T., Lou L., Ma J., Simmers R., Zhou L., Rubin B.K., Zhou Q.T., Longest P.W., Hindle M., Xu Q. Dry powder aerosol containing muco-inert particles for excipient enhanced growth pulmonary drug delivery. Nanomedicine. 2020;29:102262. doi: 10.1016/j.nano.2020.102262. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
20. Chang R.Y.K., Chan H.K. Advancements in particle engineering for inhalation delivery of small molecules and biotherapeutics. Pharm. Res. 2022;39:3047–3061. doi: 10.1007/s11095-022-03363-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
21. Chen Y., Li J.L.M., Su M., Arte K.S., Mutukuri T.T., Taylor L.S., Munson E.J., Topp E.M., Zhou Q.T. Understanding the impact of protein–excipient interactions on physical stability of spray-dried protein solids. Mol. Pharm. 2021;18:2657–2668. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00189. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
22. Cheng H., Wang Y., Hong Y., Wu F., Shen L., Lin X. Low-viscosity hydroxypropyl methylcellulose obtained by electron beam irradiation and its performance in spray drying. Int. J. Biol. Macromol. 2024;275:13362. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.133626. [DOI] [Google Scholar]
23. Corzo C., Crvenjak D., Sotirov K., Afonso Urich J., Öhlinger K., Meindl C., Lochmann D., Reyer S., Fröhlich E., Zimmer A., Salar-Behzadi S. Lipid-based particle engineering via spray-drying for targeted delivery of antibiotics to the lung. Int. J. Pharm. 2023;25(642) doi: 10.1016/j.ijpharm.2023.123201. [DOI] [Google Scholar]
24. Cotabarren I.M., Bertín D., Razuc M., Ramírez-Rigo M.V., Piña J. Modelling of the spray drying process for particle design. Chem. Eng. Res. Des. 2018;132:1091–1104. doi: 10.1016/j.cherd.2018.01.012. [DOI] [Google Scholar]
25. de Souza Lima R., Ré M.I., Arlabosse P. Drying droplet as a template for solid formation: a review. Powder Technol. 2020;359:161–171. doi: 10.1016/j.powtec.2019.09.052. [DOI] [Google Scholar]
26. Deiringer N., Leitner I., Friess W. Effect of the tubing material used in peristaltic pumping in tangential flow filtration processes of biopharmaceutics on particle formation and flux. J. Pharm. Sci. 2023;112:665–672. doi: 10.1016/j.xphs.2022.10.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
27. Deruyver L., Rigaut C., Gomez-Perez A., Lambert P., Haut B., Goole J. In vitro evaluation of paliperidone palmitate loaded cubosomes effective for nasal-to-brain delivery. Int. J. Nanomedicine. 2023;18:1085–1106. doi: 10.2147/IJN.S397650. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
28. Diana G., Milanesi A., Candiani A., Sodano A., Rassè P., Foglio Bonda A., Alessandroni L., Giovannelli L., Segale L., Coïsson J.D. Spray drying of an oil-in-water emulsion containing vitamin D3: a synergy between formulation and process conditions to obtain microparticles. Int. J. Pharm. 2025;673 doi: 10.1016/j.ijpharm.2025.125384. [DOI] [Google Scholar]
29. Dieplinger J., Pinto J.T., Dekner M., Brachtl G., Paudel A. Impact of different saccharides on the in-process stability of a protein drug during evaporative drying: from sessile droplet drying to lab-scale spray drying. Pharm. Res. 2023;40:1283–1298. doi: 10.1007/s11095-023-03498-w. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Dobry D.E., Settell D.M., Baumann J.M., Ray R.J., Graha L.J., Beyerinck R.A. A model-based methodology for spray-drying process development. J. Pharm. Innov. 2009;4:133–142. doi: 10.1007/s12247-009-9064-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
31. Doerr F.J.S., Burns L.J., Lee B., Hinds J., Davis-Harrison R.L., Frank S.A., Florence A.J. Peptide isolation via spray drying: particle formation, process design and implementation for 70 the production of spray dried glucagon. Pharm. Res. 2020;37:255. doi: 10.1007/s11095-020-02942-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
32. Donthi M.R., Butreddy A., Saha R.N., Kesharwani P., Dubey S.K. Leveraging spray drying technique for advancing biologic product development–A mini review. Health Sci. Rev. 2024;10 doi: 10.1016/j.hsr.2023.100142. [DOI] [Google Scholar]
33. Drago S.E., Craparo E.F., Luxenhofer R., Cavallaro G. Development of polymer-based nanoparticles for zileuton delivery to the lung: PMeOx and PMeOzi surface chemistry reduces interactions with mucins. Nanomedicine: NBM. 2021;37 doi: 10.1016/j.nano.2021.102451. [DOI] [Google Scholar]
34. Eedara B.B., Alabsi W., Encinas-Basurto D., Polt R., Mansour H.M. Spray-Dried inhalable powder formulations of therapeutic proteins and peptides. AAPS PharmSciTech. 2021;22:185. doi: 10.1208/s12249-021-02043-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
35. Ehring R. Pharmaceutical particle engineering via spray drying. Pharm. Res. 2008;25:999–1022. doi: 10.1007/s11095-007-9475-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
36. Eijkelboom N.M., van Boven A.P., Siemons I., Wilms P.F.C., Boom R.M., Kohlus R., Schuty M.A.I. Particle structure development during spray drying from a single droplet to pilot-scale perspective. J. Food Eng. 2023;137 doi: 10.1016/j.jfoodeng.2022.111222. [DOI] [Google Scholar]
37. Eijkelboom N.M., Gawronskan K., Vollenbroek J.M., Kraaijveld G.J.C., Boom R.M., Wilms P.F.C., Schutyser M.A.I. Single droplet drying with stepwise changing temperature-time trajectories: Influence on heat sensitive constituents. Food Res. Int. 2024;182 doi: 10.1016/j.foodres.2024.114194. [DOI] [Google Scholar]
38. Emami F., Shokooh M.K., Yazdi S.J.M. Recent progress in drying technologies for improving the stability and delivery efficiency of biopharmaceuticals. J. Pharm. Inv. 2023;53:35–57. doi: 10.1007/s40005-022-00610-x. [DOI] [Google Scholar]
39. EudraLex . EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines, EU for Medicinal Products Human and Veterinary Use, Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products. 2025. [Google Scholar]
40. Fatahian H., Fatahian E., Nimvari M.E., Ahmadi G. Novel designs for square cyclone using rounded corner and double-inverted cones shapes. Powder Technol. 2021;380(2021):67–79. doi: 10.1016/j.powtec.2020.11.034. [DOI] [Google Scholar]
41. Ferretti P., Pagliari C., Montalti A., Liverani A. Design and development of a peristaltic pump for constant flow applications. Front. Mech. Eng. 2023;9:1207464. doi: 10.3389/fmech.2023.1207464. [DOI] [Google Scholar]
42. Fletcher D., Guo B., Harvie D., Langrish T., Nijdam J., Williams J. What is important in the simulation of spray dryer performance and how do current CFD models perform? Appl. Math. Model. 2006;30:1281–1292. doi: 10.1016/j.apm.2006.03.006. [DOI] [Google Scholar]
43. Formato G., Romano R., Formato A., Sorvari J., Koiranen T., Pellegrino A., Villecco F. Fluid–structure interaction modeling applied to peristaltic pump flow simulations. Machines. 2019;7:50. doi: 10.3390/MACHINES7030050. [DOI] [Google Scholar]
44. Friesen D.T., Shanker R., Crew M., Smithey D.T., Curatolo W.J., Nightingale J.A.S. Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate-based spray-dried dispersions: an overview. Mol. Pharm. 2008;5:1003–1019. doi: 10.1021/mp8000793. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
45. Gawali S.S., Bhambere M.B. Effect of design and the operating parameters on the performance of cyclone separator - A review. Int. J. Mech. Eng. Rob. Res. 2015;4 doi: 10.18178/ijmerr. [DOI] [Google Scholar]
46. Geller D., Weers J., Heuerding S. Development of a dry powder formulation of tobramycin using PulmoSphere technology. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Del. 2011;24:175–182. doi: 10.1089/jamp.2010.0855. [DOI] [Google Scholar]
47. Gil M., Vicente J., Gaspar F. Scale-up methodology for pharmaceutical spray drying. Chem. Today. 2010;28:18–22. [Google Scholar]
48. Giovannelli L., Ugazio E., Milanesi A., Fracchia L., Segale L. Effect of methyl–β–cyclodextrin and trehalose on the freeze–drying and spray–drying of sericin for cosmetic purposes. Pharmaceutics. 2021;14:262. doi: 10.3390/ph14030262. [DOI] [Google Scholar]
49. Gordon A., Li B., Witten J., Nguyen H., Anderson D.G. Inhalable dry powders for lung mRNA delivery. Advan. Healthc. Mater. 2024;20(13):2400509. doi: 10.1002/adhm.202400509. [DOI] [Google Scholar]
50. Graham L.J., Taillon R., Mullin J., Wigle T. Pharmaceutical process/equipment design methodology case study: cyclone design to optimize spray-dried-particle collection efficiency. Comput. Chem. Eng. 2010;34:1041–1048. doi: 10.1016/j.compchemeng.2010.04.004. [DOI] [Google Scholar]
51. Gustin E. Sustainability Solutions White Paper, Striker Corporation; 2021. Terminal sterilization utilizing vaporized hydrogen peroxide (VHP) to minimize the dependency on ethylene oxide (EO) sterilization. [Google Scholar]
52. Heinemann L. The failure of Exubera: are we beating a dead horse? J. Diabetes Sci. Technol. 2008;2:518–529. doi: 10.1177/193229680800200325. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
53. Hoffmann A.C., Stein L.E., Bradshaw P. Gas cyclones and swirl tubes: principles, design and operation. Appl. Mech. Rev. 2003;56:B28–B29. doi: 10.1115/1.1553446. [DOI] [Google Scholar]
54. Höhne S., Gaukel V. Impact of the drying rate on product properties of spray dried emulsions to enable a targeted product design. Dry. Technol. 2024;42:1–7. doi: 10.1080/07373937.2024.2306525. [DOI] [Google Scholar]
55. Honick M., Das S., Hoag S.W., Muller F.X., Alayoubi A., Feng X., Zidan A., Ashraf M., Polli J.E. The effects of spray drying, HPMCAS grade, and compression speed on the compaction properties of itraconazole-HPMCAS spray dried dispersions. Eur. J. Pharm. Sci. 2020;155 doi: 10.1016/j.ejps.2020.105556. [DOI] [Google Scholar]
56. Huang X., Sormoli M.E., Langrish T.A.G. Review of some common commercial and noncommercial lab-scale spray dryers and preliminary tests for a prototype new spray dryer. Dry. Technol. 2018;36:1900–1912. doi: 10.1080/07373937.2018.1459679. [DOI] [Google Scholar]
57. Huang C., Chen L., Franzen L., Anderski J., Qian F. Spray-dried monoclonal antibody suspension for high-concentration and low-viscosity subcutaneous injection. Mol. Pharm. 2022;19:1505–1514. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00039. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
58. Jain M.S., Lohare Ganesh B., Bari Manoj M., Chavan Randhir B., Barhate Shashikant D., Shah Chirag B. Spray drying in pharmaceutical industry: a review. Res. J. Pharm. Dosage Forms Technol. 2011;4:74–79. [Google Scholar]
59. Kanojia G., Have R.T., Soema P.C., Frijlink H., Amorij J.P., Kersten G. Developments in the formulation and delivery of spray dried vaccines. Hum. Vaccin. Immunother. 2017;13:2364–2378. doi: 10.1080/21645515.2017.1356952. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
60. Kemp I.C., Wadley R., Hartwig T., Cocchini U., See-Toh Y., Gorringe L., Fordham K., Ricard F. Experimental study of spray drying and atomization with a two-fluid nozzle to produce inhalable particles. Dry. Technol. 2013;31:930–941. doi: 10.1080/07373937.2012.710693. [DOI] [Google Scholar]
61. Kemp I.C., Hartwi G.T., Herdman R., Hamilton P., Bisten A., Bermingham S. Spray drying with a two-fluid nozzle to produce fine particles: atomization, scale-up, and modeling. Dry. Technol. 2016;34:1243–1252. doi: 10.1080/07373937.2015.1103748. [DOI] [Google Scholar]
62. Khaire R.A., Gogate P.R. Novel approaches based on ultrasound for spray drying of food and bioactive compounds. Dry. Techol. 2020;39:1832–1853. doi: 10.1080/07373937.2020.1804926. [DOI] [Google Scholar]
63. Khan A.B., Ahmad A., Ahmad S., Gul M., Iqba L.F., Ullah H., Laiba S., Orakzai U.K. Comparative analysis of inhaled insulin with other types in type 1 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Cureus. 2022;14:e23731. doi: 10.7759/cureus.23731. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
64. Kieviet F., Van Raaij J., De Moor P., Kerkhof P. Measurement and modelling of the air flow pattern in a pilot-plant spray dryer. Chem. Eng. Res. Design. 1997;75:321–328. doi: 10.1205/026387697523778. [DOI] [Google Scholar]
65. Killeen M.J. In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Swarbrick J., Boylan J.C., editors. Marcel Dekker Inc.; NY: 2001. Spray drying and spray congealing of pharmaceuticals; pp. 207–222. [Google Scholar]
66. Kim K.Y., Marshall W.R. Drop-size distributions from pneumatic atomizers. AICHE J. 1971;17:575–584. doi: 10.1002/aic.690170318. [DOI] [Google Scholar]
67. Kramm K., Orth M., Teiwes A., Kammerhofer J.C., Meunier V., Pietsch-Braune S., Heinrich S. Influence of nozzle parameters on spray pattern and droplet characteristics for a two-fluid nozzle. Chem. Ing. Tech. 2023;95:151–159. doi: 10.1002/cite.202200152. [DOI] [Google Scholar]
68. Kunda N.K., Peabody J., Zhai L., Price D.N., Chackerian B., Tumban E., Muttil P. Evaluationof the thermal stability and the protective efficacyof spray-dried HPV vaccine, GardasilVR 9. Hum. Vaccin. Immunother. 2019;15:1995–2002. doi: 10.1080/21645515.2019.1593727. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
69. Lechanteur A., Evrard B. Influence of composition and spray-drying process parameters on carrier-free DPI properties and behaviors in the lung: a review. Pharmaceutics. 2020;12:55. doi: 10.3390/pharmaceutics12010055. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
70. Leena M.M., Gover Antoniraj M., Moses J.A., Anandharamakrishnan C. Three fluid nozzle spray drying for co-encapsulation and controlled release of curcumin and resveratrol. J. Drug Del. Sci. Technol. 2020;57 doi: 10.1016/j.jddst.2020.101678. [DOI] [Google Scholar]
71. Liang H., Shinohara K., Minoshima H., Matsushima K. Analysis of constant rate period of spray drying of slurry. Chem. Eng. Sci. 2021;56:2205–2213. doi: 10.1016/S0009-2509(00)00505-4. [DOI] [Google Scholar]
72. Lintingre E., Lequeux F., Talinia L., Tsapisc N. Control of particle morphology in the spray drying of colloidal suspensions. Soft Matter. 2016;28(12):7435–7444. doi: 10.1039/c6sm01314g. [DOI] [Google Scholar]
73. Lowinger M., Baumann J., Vodak D.T., Moser J. In: Discovering and Developing Molecules with Optimal Drug-Like Properties. AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series. Templeton A., Byrn S., Haskell R., Prisinzano T., editors. Vol. 15. Springer; New York, NY: 2015. Practical considerations for spray dried formulation and process development. [DOI] [Google Scholar]
74. Maa Y.F., Costantino H.R., Nguyen P.A., Hsu C.C. The effect of operating and formulation variables on the morphology of spray-dried protein particles. Pharm. Dev. Technol. 1997;2:213–223. doi: 10.3109/10837459709031441. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
75. Mah P.T., O' Connell P., Focaroli S., Lundy R., O' Mahony T.F., Hastedt J.E., Gitlin I., Oscarson S., Fahy J.V., Healy A.M. The use of hydrophobic amino acids in protecting spray dried trehalose formulations against moisture-induced changes. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2019;144:139–153. doi: 10.1016/j.ejpb.2019.09.014. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
76. Malafronte L., Ahrné L., Schuster E., Innings F., Rasmuson A. Exploring drying kinetics and morphology of commercial dairy powders. J. Food Eng. 2015;158(2015):58–65. doi: 10.1016/j.jfoodeng.2015.02.029. [DOI] [Google Scholar]
77. Maltesen M.J., Bjerregaard S., Hovgaard L., Havelund S., van de Weert M. Quality by design – Spray drying of insulin intended for inhalation. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008;70:828–838. doi: 10.1016/j.ejpb.2008.07.015. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
78. Martinez B.M.A., Gaukel V. Using computation fluid dynamics to determine oil droplet breakup parameters during emulsion atomization with pressure swirl nozzles. Fluids. 2023;8:277. doi: 10.3390/fluids8100277. [DOI] [Google Scholar]
79. Masters K. In: Spray Drying in Practice. Spray Dry Consult, editor. 2002. [Google Scholar]
80. Masters K., Vestergaard I. Aseptic and closed cycle spray drying in pharmaceutical-biochemicals manufacture. Process Biochem. 1975;10:21–23. [Google Scholar]
81. Maury M., Murphy K., Kumar S., Shi L., Lee G. Effects of process variables on the powder yield of spray-dried trehalose on a laboratory spray-dryer. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2005;59:565–573. doi: 10.1016/j.ejpb.2004.10.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
82. McDermott M., Chatterjee S., Hu X., Ash-Shakoor A., Avery R., Belyaeva A., Cruz C., Hughes M., Leadbetter J., Merkle C., Moot T., Parvinian S., Patwardhan D., Saylor D., Tang N., Zhang T. Application of Quality by Design (QbD) approach to ultrasonic atomization spray coating of drug-eluting stents. AAPS PharmSciTech. 2015;16:811–823. doi: 10.1208/s12249-014-0266-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
83. Meleties M., Cooper B.M., Marcano-James D., Bhalla A.S., Shameem M. Vaporized hydrogen peroxide sterilization in the production of protein therapeutics: uptake and effects on product quality. J. Pharm. Sci. 2023;112:2991–3004. doi: 10.1016/j.xphs.2023.09.012. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
84. Mensink M.A., Frijlink H.W., van der Voort Maarschalk K., Hinrichs W.L.J. How sugars protect proteins in the solid state and during drying: Mechanisms of stabilization in relation to stress conditions. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2017;114:288–295. doi: 10.1016/j.ejpb.2017.01.024. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
85. Milanesi A., Rizzuto F., Rinaldi M., Foglio Bonda A., Segale L., Giovannelli L. Thermodynamic balance vs computational fluid dynamics approach for the outlet temperature estimation of a benchtop spray dryer. Pharmaceutics. 2022;14:296. doi: 10.3390/pharmaceutics14020296. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
86. Mishra P., Mishra S., Mahanta C.L. Effect of maltodextrin concentration and inlet temperature during spray drying on physicochemical and antioxidant properties of amla (Emblica officinalis) juice powder. Food Bioprod. Process. 2014;92:252–258. doi: 10.1016/j.fbp.2013.08.003. [DOI] [Google Scholar]
87. Moino C., Artusio F., Pisano R. Shear stress as a driver of degradation for protein-based therapeutics: More accomplice than culprit. Int. J. Pharm. 2024;650 doi: 10.1016/j.ijpharm.2023.123679. [DOI] [Google Scholar]
88. Nadali N., Pahlevanlo A., Sarabi-Jamab M., Balandari A. Effect of maltodextrin with different dextrose equivalents on the physicochemical properties of spray-dried barberry juice (Berberis vulgaris L.) J. Food Sci. Technol. 2022;59:2855–2866. doi: 10.1007/s13197-021-05308-w. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
89. Nair A., Khunt D., Misra M. Application of quality by design for optimization of spray drying process used in drying of risperidone nanosuspension. Powder Technol. 2019;342:156–165. doi: 10.1016/j.powtec.2018.09.096. [DOI] [Google Scholar]
90. Nikjoo A., van der Zwaan I., Rudén J., Frenning G. Engineered microparticles of hyaluronic acid hydrogel for controlled pulmonary release of salbutamol sulphate. Int. J. Pharm. 2023;643 doi: 10.1016/j.ijpharm.2023.123225. [DOI] [Google Scholar]
91. Ohtake S., Izutsu K.I., Lechuga-Ballesteros D. Vol. 12. Wiley- VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Boschstr; Weinheim, Germany: 2020. Drying Technologies for Biotechnology and Pharmaceutical Applications; p. 69469. [DOI] [Google Scholar]
92. Ordoubadi M., Wang H., Vehring R. Mechanistic formulation design of spray-dried powders. KONA Powder Particle J. 2023;40:149–171. doi: 10.14356/kona.2023012. [DOI] [Google Scholar]
93. O’Sullivan J.J., Norwood E.A., O’Mahony J.A., Kelly A.L. Atomisation technologies used in spray drying in the dairy industry: A review. J. Food Eng. 2019;243:57–69. doi: 10.1016/j.jfoodeng.2018.08.027. [DOI] [Google Scholar]
94. Palmieri G.F., Bonacucina G., Di Martino P., Martelli S. Spray-Drying as a method for microparticulate controlled release systems preparation: advantages and limits. I. Water-soluble drugs. Drug Dev. Ind. Pharm. 2001;27:195–204. doi: 10.1081/ddc-100000237. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
95. Pandey S., Saha I., Prakash O., Mukherjee T., Iqbal J., Roy A.K., Wasilewski M., Brar L.S. CFD Investigations of cyclone separators with different cone heights and shapes. Appl. Sci. 2022;12:4904. doi: 10.3390/app12104904. [DOI] [Google Scholar]
96. Patel A.D., Agrawal A., Dave R.H. Development of polyvinylpyrrolidone-based spray-dried solid dispersions using response surface model and ensemble artificial neural network. J. Pharm. Sci. 2013;102:1847–1858. doi: 10.1002/jps.23526. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
97. Percy, S., 1872. Improvement in drying and concentrating liquid substances by atomizing, US Patent 125,406.
98. Pinto J.T., Faulhammer E., Dieplinger J., Dekner M., Makert C., Nieder M., Paude A. Progress in spray-drying of protein pharmaceuticals: literature analysis of trends in formulation and process attributes. Dry. Technol. 2021;39:1415–1446. doi: 10.1080/07373937.2021.1903032. [DOI] [Google Scholar]
99. Poozesh S., Bilgili E. Scale-up of pharmaceutical spray drying using scale-up rules: A review. Int. J. Pharm. 2019;562:271–292. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.03.047. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
100. Poozesh S., Connaughton P., Sides S., Lechuga-Ballesteros D., Patel S.M., Manikwar P. Spray drying process challenges and considerations for inhaled biologics. J. Pharm. Sci. 2025;114:766–781. doi: 10.1016/j.xphs.2024.11.028. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
101. Qadri T., Naik H.R., Hussain S.Z., Bhat T.A., Naseer B., Zargar I., Beigh M.A. Impact of spray drying conditions on the reconstitution, efficiency and flow properties of spray dried apple powder-optimization, sensorial and rheological assessment. Heliyon. 2023;9:e18527. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e18527. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
102. Quarta E., Sonvico F., Bettini R., De Luca C., Dotti A., Catalucci D., Iafisco M., Degli Esposti L., Colombo G., Trevisi G., Rekkas D.M., Rossi A., Wong T.W., Buttini F., Colombo P. Inhalable microparticles embedding calcium phosphate nanoparticles for heart targeting: the formulation experimental design. Pharmaceutics. 2021;13:1825. doi: 10.3390/pharmaceutics13111825. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
103. Quarta E., Chiappi M., Adamiano A., Tampieri A., Wang W., Tetley T.D., Buttini F., Sonvico F., Catalucci D., Colombo P., Iafisco M., Degli Esposti L. Inhalable microparticles embedding biocompatible magnetic iron-doped hydroxyapatite nanoparticles. J. Funct. Biomater. 2023;14:189. doi: 10.3390/jfb14040189. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
104. Rajagopal K., Chang D., Nayak P., Izadi S., Patapoff T., Zhang J., Kelley R., Sreedhara A. Trehalose limits fragment antibody aggregation and influences charge variant formation in spray-dried formulations at elevated temperatures. Mol. Pharm. 2018;16:349–358. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b01002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
105. Refstrup E., Bonke J., Ranadheera C.S. Reference Module in Food Science. Elsevier; 2016. Plant and equipment: milk dryers: Drying Principles. [DOI] [Google Scholar]
106. Richardson P.C., Boss A.H. Technosphere insulin technology. Diabetes Technol. Therap. 2007;9:S65–S72. doi: 10.1089/dia.2007.0212. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
107. Rios-Pimentel F.F., Méndez-González M.M., García-Rocha M. A short review: hydroxyapatite coatings for metallic implants. Heat Treat. Surf. Eng. 2023;5:2202002. doi: 10.1080/25787616.2023.2202002. [DOI] [Google Scholar]
108. Samborska K., Poozesh S., Barańska A., Sobulska M., Jedlińska A., Arpagaus C., Malekjani N., Jafari S.M. Innovations in spray drying process for food and pharma industries. J. Food Eng. 2022;321 doi: 10.1016/j.jfoodeng.2022.110960. [DOI] [Google Scholar]
109. Sarode A., Patel P., Vargas-Montoya N., Allawzi A., Zhilin-Roth A., Karmakar S., Boeglin L., Deng H., Karve S., DeRosa F. Inhalable dry powder product (DPP) of mRNA lipid nanoparticles (LNPs) for pulmonary delivery. Drug Del. Translat. Res. 2024;14:360–372. doi: 10.1007/s13346-023-01402-y. [DOI] [Google Scholar]
110. Sauer A., Warashina S., Mishra S.M., Lesser I., Kirchhöfer K. Downstream processing of spray-dried ASD with hypromellose acetate succinate – Roller compaction and subsequent compression into high ASD load tablets. Int. J. Pharm. X. 2021;3 doi: 10.1016/j.ijpx.2021.100099. [DOI] [Google Scholar]
111. Shah N., Sandhu H., Choi D.S., Chokshi H., Malick A.W. Advances in Delivery Science and Technology. Vol. 73. Springer New York; New York, NY: 2014. Amorphous solid dispersions: theory and practice. [DOI] [Google Scholar]
112. Sharma A., Khamar D., Cullen S., Hayden A., Hugher H. Innovative drying technologies for biopharmaceuticals. Int. J. Pharm. 2021;609 doi: 10.1016/j.ijpharm.2021.121115. [DOI] [Google Scholar]
113. Shephered C.B., Lapple C.E. Flow pattern and pressure drop in cyclone dust collectors. Ind. Eng. Chem. 1939;31:972–984. doi: 10.1021/ie50356a012. [DOI] [Google Scholar]
114. Shetty N., Hau J., Yanez E., Shur J., Cheng J., Sun C.C., Nagapudi K., Narang A. Effect of lipidic excipients on the particle properties and aerosol performance of high drug load spray dried particles for inhalation. J. Pharm. Sci. 2022;111:1152–1163. doi: 10.1016/j.xphs.2021.09.004. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
115. Siew A. Exploring the use of aseptic spray drying in the manufacture of biopharmaceutical injectables. Pharm. Technol. 2016;40:24–27. [Google Scholar]
116. Singh K., Rana V. Exploration of modified cyclone separator for the enhanced recovery of inhalable spray dried cubosomal powder intended to be used for lung delivery. J. Drug Del. Sci. Technol. 2021;66 doi: 10.1016/j.jddst.2021.102848. [DOI] [Google Scholar]
117. Singh A., Van den Mooter G. Spray drying formulation of amorphous solid dispersions. Adv. Drug Deliv. Rev. 2016;100:27–50. doi: 10.1016/j.addr.2015.12.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
118. Sipos B., Mayer L., Budai-Szűcs M., Katona G., Ambrus R., Csóka I. Investigation of Nano Spray-Dried, hyaluronic acid-modified polymeric micelles for nasal administration. Pharmaceutics. 2025;17:533. doi: 10.3390/pharmaceutics17040533. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
119. Sosnik A., Seremeta K.P. Advantages and challenges of the spray-drying technology for the production of pure drug particles and drug-loaded polymeric carriers. Adv. Colloid Interf. Sci. 2016;223:40–54. doi: 10.1016/j.cis.2015.05.003. [DOI] [Google Scholar]
120. Stevenson C., Bennett D. In: Mucosal delivery of biopharmaceuticals. das Neves J., Sarmento B., editors. Springer Science; New York: 2014. Development of Exubera® insulin pulmonary delivery system. Chapter 21. [DOI] [Google Scholar]
121. Sundararajan P., Moser J., Williams L., Chiang T., Riordan C., Metzger M., Zhang-Plasket F., Wang F., Collins J., Williams J. Driving spray drying towards better yield: tackling a problem that sticks around. Pharmaceutics. 2023;15:2137. doi: 10.3390/pharmaceutics15082137. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
122. Teske M.E., Hewitt A.J., Mickle R.E. Pesticide Formulations and Application Systems: A New Century for Agricultural Formulations, 21 Volume, Ed. ASTM International; Mueninghoff, Viets, Downer: 2001. The measurement of droplet size distributions from rotary atomizers. [DOI] [Google Scholar]
123. Thybo P., Hovgaard L., Lindeløv J.S., Brask A., Andersen S.K. Scaling up the spray drying process from pilot to production scale using an atomized droplet size criterion. Pharm. Res. 2008;25(7):1610–1620. doi: 10.1007/s11095-008-9565-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
124. Turchiuli C., Gianfrancesco A., Palzer S., Dumoulin E. Evolution of particle properties during spray drying in relation with stickiness and agglomeration control. Powder Technol. 2011;208:433–440. doi: 10.1016/j.powtec.2010.08.040. [DOI] [Google Scholar]
125. Vargas V., Saldarriaga S., Sánchez F.S., Cuellar L.N., Paladines G.M. Effects of the spray-drying process using maltodextrin on bioactive compounds and antioxidant activity of the pulp of the tropical fruit açai (Euterpe oleracea Mart.) Heliyon. 2024;10 doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e33544. [DOI] [Google Scholar]
126. Vicente J., Pinto J., Menezes J., Gaspar F. Fundamental analysis of particle formation in spray drying. Powder Technol. 2013;247:1–7. doi: 10.1016/j.powtec.2013.06.038. [DOI] [Google Scholar]
127. Vickovic D., Czaja T.P., Gaiani C., Pedersen S.J., Ahrné L., Hougaard A.B. The effect of feed formulation on surface composition of powders and wall deposition during spray drying of acidified dairy products. Powder Technol. 2023;418 doi: 10.1016/j.powtec.2023.118297. [DOI] [Google Scholar]
128. Vodak D., Morgen M. In: Amorphous Solid Dispersions. Advances in Delivery Science and Technology. Shah N., Sandhu H., Choi D., Chokshi H., Malick A., editors. Springer; New York, NY: 2014. Design and development of HPMCAS-based spray-dried dispersions. [DOI] [Google Scholar]
129. Wang B., Liu F., Xiang J., He Y., Zhang Z., Cheng Z., Liu W., Tan S. A critical review of spray-dried amorphous pharmaceuticals: Synthesis, analysis and application. Int. J. Pharm. 2021;594 doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.120165. [DOI] [Google Scholar]
130. Wang M., Feng D., Wang J., Hou L., Miao E. CFD investigation on the performance of cyclone separators with divergent or convergent insertion pipes. Processes. 2023;11:2061. doi: 10.3390/pr11072061. [DOI] [Google Scholar]
131. Weers J.G., Miller D.P., Tarara T.E. Spray-dried PulmoSphere™ formulations for inhalation comprising crystalline drug particles. AAPS Pharm. Sci. Tech. 2019;20:103–115. doi: 10.1208/s12249-018-1280-0. [DOI] [Google Scholar]
132. Wilson N.E., Topp E.M., Zhou Q.T. Effects of drying method and excipient on structure and stability of protein solids using solid-state hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry (ssHDX-MS) Int. J. Pharm. 2019;567 doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118470. [DOI] [Google Scholar]
133. Yoshii H., Buche F., Takeuchi N., Terrol C., Ohgawara M., Furuta T. Effects of protein onretention of adh enzyme activity encapsulated in trehalose matrices by spray drying. J. Food Eng. 2007;87:34–39. doi: 10.1016/j.jfoodeng.2007.03.014. [DOI] [Google Scholar]
134. Yue-Xing C., Fei-Fei Y., Han W., Tao-Tao F., Chun-Yu L., Li-Hui Q., Yong-Hong L. The effect of L-leucine on the stabilization and inhalability of spray-dried solid lipid nanoparticles for pulmonary drug delivery. J. Drug Del. Sci. Technol. 2018;46:474–481. doi: 10.1016/j.jddst.2018.06.011. [DOI] [Google Scholar]
135. Zbicinski I., Strumillo C., Delag A. Drying kinetics and particle residence time in spray drying. Dry. Technol. 2002;20:1751–1768. doi: 10.1081/DRT-120015412. [DOI] [Google Scholar]
136. Zhang X., Zhou Y., Wang G., Zhao Z., Jiang Z., Cui Y., Yue X., Huang Z., Huang Y., Pan X., Wu C. Co-spray-dried poly-L-lysine with L-leucine as dry powder inhalations for the treatment of pulmonary infection: Moisture-resistance and desirable aerosolization performance. Int. J. Pharm. 2022;624 doi: 10.1016/j.ijpharm.2022.122011. [DOI] [Google Scholar]
137. Ziaee A., Albadarin A.B., Padrela L., Femmer T., O’Reilly E., Walker G. Spray drying of pharmaceuticals and biopharmaceuticals: critical parameters and experimental process optimization approaches. Eur. J. Pharm. Sci. 2019;127:300–318. doi: 10.1016/j.ejps.2018.10.026. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
138. Ziaee A., Albadarin A.B., Padrela L., Ung M.T., Femmer T., Walker G., O’Relly E. A rationale approach towards spray drying of biopharmaceuticals: the case of lysozyme. Powder Technol. 2020;366:206–215. doi: 10.1016/j.powtec.2020.02.057. [DOI] [Google Scholar]
139. Zimmermann C.M., Baldassi D., Chan K., Adams N.B.P., Neumann A., Porras-Gonzalez D.L., Wei X., Kneidinger N., Stoleriu M.G., Burgstaller G., Witzigmann D., Luciani P., Merkel O.M. Spray drying siRNA-lipid nanoparticles for dry powder pulmonary delivery. J. Control. Release. 2022;351:137–150. doi: 10.1016/j.jconrel.2022.09.021. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

---

Nguồn: Bài nghiên cứu gốc từ PubMed Central
🔗 Link: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12670600/

Bản quyền: Nội dung được dịch lại cho mục đích tham khảo, thuộc quyền sở hữu của tác giả gốc.